Aktuelle Indikationen zur Leber Transplantation

Aktuelle Indikationen zur Leber Transplantation Chirurgie Update Refresher 17.-18.01.2019 PD Dr. med. Dr. phil. Vanessa Banz Leitende Ärztin Hepatobiliäre und Transplantationschirurgie Viszerale Chirurgie und Medizin Inselspital Bern vanessa.banz@insel.ch

Nationales Organspenderegister https://www.swisstransplant.org/de/nationalesorganspenderegister/ Seit 01.10.18 über 44000 Anmeldungen

Übersicht Wie es früher war Wie es aktuell ist Wie es später sein könnte

Wie es früher war

Erste «erfolgreiche» Lebertransplantation Thomas Starzl, 1963

Initiale Versuche Lebertransplantationen 1963-1964 6

Annals of Surgery September 1968 7

Jeder Anfang ist schwer Bis 1977: 200 LT weltweit beschrieben Bis zu den 80er Jahren: Schwierigkeiten mit - Spenderorganqualität - Empfänger Auswahl - Operatives / perioperatives Management - Immunsuppression - Infektiöse Komplikationen 8

Ein paar wichtige Meilensteine 1979: Sir Roye Calne: Cyclosporine 1987: Foker Belzer: UW Lösung für Organpreservation 1989: Thomas Starzl: FK 506 9

Wie es aktuell ist

Der eigene Erfolg wird zum Problem Zunehmender Organmangel Kränkere, ältere Empfänger Mehr Retransplantationen Langzeit Einnahme von Immunsuppressiva Übergewicht / NASH Epidemie Undurchschaubare Biologie des HCC s 11

www.eltr.org

Hauptindikationen heutzutage Fulminantes Leberversagen Zirrhose ausgehend von einer chronischen Lebererkrankung MetabolischeErkrankungen Malignome Andere 13

ELTR database allgemeine Indikationen www.eltr.org

ELTR database Indikationen zur OLT www.eltr.org

Indikationen in der Schweiz www.eltr.org

Überleben nach Indikation www.eltr.org

Hauptindikationen heutzutage Fulminantes Leberversagen Zirrhose ausgehend von einer chronischen Lebererkrankung MetabolischeErkrankungen Malignome Andere 18

Fulminantes Leberversagen Selten 7-8% aller LT Global: virale Hepatitis (A, E, B) Europa: DILI (v.aparacetamol- 50% aller Fälle) Nach wie vor hohe Sterblichkeit 1-u. 5.-Jahresüberleben: 80% resp. 75% 19

Fulminantes Leberversagen LT vs. Konservatives Management Schlechte prediction scores (Clichy, Kings College Criteria etc). Höchste Mortalität innerhalb der ersten 30d (neurologische Komplikationen, MOF, Sepsis) Subakuter Verlauf: schwierig den richtigen Zeitpunkt zu wählen! 20

49j. Frau Bis 2 Monate vor Hospitalisationohne relevante Vorerkrankungen Vitiligomit Beginn 2 Jahre vor der LT Zunehmend müde, Leberwerterhöhung, Ikterus Rasche AZ-Verschlechterung externes Spital Leberbiopsie 2x durchgeführt: nicht diagnostisch (1te Bx), unklarer Zelluntergang DD: medikamentös/toxisch, AIH (2te Bx) Keine Medikamente 21

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49j. Frau Keine Lebergrunderkrankung bekannt Virusserologien allen unauffällig Keine Hinweise für Autoimmunerkrankung Hoch-dosierte Steroide während 1 Woche Fehlende klinisch/laborchemische Verbesserung Zunehmend müde (Grad I Enzephalopathie) Titel und Referent/in (Einfügen > Kopf- und Fusszeile) 24

Laborverlauf Faktor V und Bilirubin 25

49j. Frau. Befund zweite Leberbiopsie 26

49j. Frau subakuter Verlauf Am ehesten im Rahmen einer Autoimmunhepatitis Interdisziplinärer Entscheid zur LT SU Listung, schweizweit und in Frankreich Erfolgreiche LT Ausgedehnte Parenchymnekrosen (>60%) & fulminante, aktive Hepatitis im Explantat bestätigt Titel und Referent/in (Einfügen > Kopf- und Fusszeile) 27

Hauptindikationen heutzutage Fulminantes Leberversagen Zirrhose ausgehend von einer chronischen Lebererkrankung MetabolischeErkrankungen Malignome Andere 28

Zirrhose mit Komplikationen = dekompensiert Aszites hepatische Enzephalopathie Rez. Varizenblutungen HCC Hepatopulmonales/ hepatorenalessyndrom Portopulmonale Hypertonie Nicht beherrschbarer Pruritus (PSC / PBC) Rezidivierende Cholangitiden(PSC / PBC) 29

Wann ist der beste Zeitpunkt..? 30

Zirrhose: häufigste Indikationen Äthyltoxisch Viral Hep. C (noch) Zunehmend NASH Zirrhose «Alles andere»: Autoimmun/PSC/PBC/Alpha-1-antitrypsin Mangel etc. 31

Spezialfall: Hepatitis C und HCC Effiziente antivirale Therapie (DAA) = dramatischer Rückgang LT für HCV Zeitpunkt der Behandlung mit DAA bei HCC: kontrovers! SVR = senkt Risiko von de novo HCC Vermehrter Rückfall? 12 Monate warten zw. HCC Behandlung und DAA Start 32

Spezialfall: NASH Zirrhose und bariatrische Chirurgie NASH Zirrhose als Ursache für LT in USA: 1.2 9.7% NASH 1/3 aller LT Patienten! Kombination mit bariatrischer Chirurgie vorher / während oder nachher- erhöhte Morbidität / Mortalität Rezidiv NASH in der Transplantatleber 33

Bariatrische Chirurgie und LT: systematic review LazzatiA et al. Obes Surg 2015 34

Hauptindikationen heutzutage Fulminantes Leberversagen Zirrhose ausgehend von einer chronischen Lebererkrankung MetabolischeErkrankungen Malignome Andere 35

Metabolische Erkrankungen Hämochromatose Alpha-1-antitrypsin Mangel Morbus Wilson Zystische Fibrose HyperoxalurieTyp 1 Glykogenose Amyloidose 36

Hauptindikationen heutzutage Fulminantes Leberversagen Zirrhose ausgehend von einer chronischen Lebererkrankung MetabolischeErkrankungen Malignome Andere 37

Malignome Hepatozelluläres Karzinom Cholangiozelluläres Karzinom (Klatskin / intrahepatisch) Neuroendokrine Lebermetastasen Kolorektale Lebermetastasen Andere Seltenheiten (zbhämangioendotheliom) 38

Malignome: HCC Milano Kriterien immer noch als «benchmark» (ein Tumor max. 5cm oder max. 3 Tumor à 3cm, keine makrovaskuläre Invasion, keine extrahepatische Manifestation) UCSF, AFP model, Toso et al. (AFP/TTV), Up to Seven (Metroticket V2.0)- http://www.hcc-olt-metroticket.org- etc. Aggressives down-staging um wieder innerhalb MC zu kommen 39

Malignome: HCC Up toseven: biologischer Marker mit Tumor-Morphologie Besserer prädiktiver Wert betreffend post-lt Rezidive 40

Malignome: CCC Hiläre CCC: hoch selektioniert Patienten mit lokal inoperablem CCC Aggressive neoadjuvante Radiochemotherapie Hohe «drop-out» Rate bis 1/3 aller Patienten 5-jahres Überleben bei 75% 41

Malignome: CCC Intrahepatische CCC: LT keine Standardtherapie Hoch selektioniertes Patientengut zbpsc mit CCC Aggressive neoadjuvante (Radio-)chemotherapie? Gemischte HCC/CCC: <2cm, keine vaskuläre Invasion: ähnliches survival wie reines HCC 42

Malignome: NET Lebermetastasen Seltene Indikation Selektionierte Patienten Primarius vor LT reseziert Ausschluss LT wenn Primarius im Ösophagus, tiefes Rektum, Thymus, Lunge Zum Zeitpunkt der LT keine Hinweise für extrahepatische Manifestation 43

Malignome: NET Lebermetastasen Selektion gemäss «Milano NET» Kriterien: - (50-) <60-jährig - Primarius im portal-venösem Abflussgebiet - G1/G2 nach WHO (Ki67 max. 5-10%) - nicht-resezierbare Lebermetastasen <50% der Leber - Keine Progredienz innerhalb 6 Monate 44

Malignome: Kolorektale Lebermetastasen Sehr seltene Indikation Keine Guidelines 80er Jahren erstmals durchgeführt: miserable Prognose, 5- jahres Überleben 12%, recurrence 60% Bis 2013 keine Publikationen mehr 45

Oslo, 2006 «SECA-1» Study: LT für CRLM 1) Tumordurchmesser <5cm 2) CEA <80ug/L 3) <2 Jahre nach Primariusresektion 4) Keine Progression unter Chemo

Malignome: Kolorektale Lebermetastasen Hoch selektionierte Patienten gemäss interdisziplinärem Tumorboardentscheid Chirurgisch nicht (mehr) resektable Metastasen Keine BRAF mutierte Tumore 47

Absolute Kontraindikationen Lab MELD <15 Persistierender Alkohol- oder Drogenabusus Persistierender non-compliance Metastasiertes HCC Extrahepatischer, aktiver maligner Tumor Hämangiosarkom Unkontrollierte Sepsis AIDS Schwerwiegende kardiale / pulmonale Problematik Anatomische Gegebenheiten die eine LT verunmöglichen 48

Relative Kontraindikationen Intrahepatisches Cholangiokarzinom HCC ausserhalb Milano Kriterien St.n. extrahepatischem Malignom Portalvenenthrombose BMI (<18.5kg/m2 oder >40kg/m2) Psychiatrische Erkrankungen Fehlendes adäquates soziales Netzwerk Schwerer Nikotinabusus 49

Berner Zahlen Fulminantes Leberversagen: 5.3% Zirrhose: 50.5% Metabolische Erkrankungen: 5.3% Malignome: HCC 22.9%; CCC 0.9%; NET 0.9%; andere 0.9% Andere: 14.2% (inkl. ADPKD, Budd Chiari, Gallengangstresie, rez. Cholangitis, chron. Abstossung, Morbus Osler etc.) 50

Wie es später sein könnte

Persönliche Sicht 52

Was bringt die Zukunft? Niels Bohr 1885-1962

Swiss personalized health network one size does NOT fit all Nationale Ebene mandatiert SBFI BAG mandatieren SNF Swiss Biobanking Platform Projekt ASSM beruft Forschungsprojekte verwaltet Management Office (MO) National Steering Board (NSB) Executive Board (EB) International Advisory Board (IAB) Institutionnelle Ebene Personalisierte Gesundheit Plattformen Biomedizinische Plattformen Private Spitäler Private Unternehmen Universitäten/ETH, EPF Universitätsspitäler Öffentliche Spitäler Öffentliche Gesundheitswesen Biobanking, biomonitoring related activities -omics data Clinical data Patient data Citizen data Interoperability standards Data Coordination Center (DCC) @ Data Expert Group (DEG) BioMedIT RI Network Technische Ebene Ethical Legal Social Issues (ELSIag)

Personalized transplantation? Markers in Spender und Empfänger prädiktiv für ein schlechtes outcome / primary non-function Besseres matching Real-time metabolomics: graft Evaluation des Spenderorgans and Spender-Empfänger matching 1 1H high-resolution magic-angle-spinning NMR spectroscopy- Resultate innerhalb 30min Back-table Biopsienfrom DBD livers SignifikanteUnterschiede zwischenleber mit normaler Funktion und delayed graft function 1 FaitotF et al, J Hepatol2017

Zukunft Hepatitis C wird verschwinden Zunehmende Problematik von NASH Zunehmend alte Empfänger Dilema! Prä-implant Diagnostik(donor-recipient matching) Personalisierte Transplantationen Aggressiveres down-staging und bridging ZelluläreTherapien / Stem cells / Bioartificalliver

Persönliche Hoffnung? Keine Indikation mehr für die Lebertransplantation Hier ruhen die Transplantationschirurgen 57

http://www.transplantationszentrum-bern.ch

1.März 9-12:30Uhr vanessa.banz@insel.ch 59