Antikoagulation bei Vorhofflimmern Update

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1 Herz Urban & Vogel Klinik für Kardiologie, Herz- und Gefäßzentrum, Klinikum Oldenburg ggmbh. Antikoagulation bei Vorhofflimmern Update Matthias Antz, Bettina Hullmann, Christian Neufert, Wolfgang Vocke 1 Schlüsselwörter: Vorhofflimmern Antikoagulation Thromboembolieprophylaxe Herz 2008;33: DOI / s Anticoagulation in Atrial Fibrillation an Update Zusammenfassung Die korrekte Antikoagulation zur Prävention von Thromboembolien ist bei Patienten mit Vorhofflimmern essentiell. Dennoch wird nur ein geringer Teil der Patienten leitliniengerecht antikoaguliert. Die aktuellen Richtlinien sollen die Antikoagulationsindikationen bei Vorhofflimmern vereinfachen und werden im vorliegenden Beitrag zusammengefasst. Hierbei wird auf die Empfehlungen zur chronischen Antikoagulation ebenso wie auf die Thromboembolieprophylaxe bei Kardioversionen und der Ablation von Vorhofflimmern eingegangen. Key Words: Atrial fibrillation Anticoagulation Prevention of thromboembolic events Abstract The correct anticoagulation regimen for prevention of thromboembolic events is essential in patients with atrial fibrillation. However, only a minority of patients receives anticoagulation according to the guidelines. The current guidelines are intended to make the indication for anticoagulation more simple and are summarized in the present article. This includes recommendations for chronic anticoagulation, prevention of thromboembolic events after cardioversion and in ablation of atrial fibrillation. Einleitung Trotz Antiarrhythmika und Katheterablation bleibt die Prävention von Thromboembolien das Kernstück bei der Behandlung. Dennoch wird derzeit in Deutschland nur etwa die Hälfte der Risikopatienten mit Vorhofflimmern leitliniengerecht oral antikoaguliert. Dies liegt daran, dass häufig (insbesondere bei älteren Patienten) Blutungskomplikationen befürchtet werden und die alten Leitlinien z.t. zu kompliziert waren. Ziel der aktuellen Leitlinien war somit konsequenterweise, die Antikoagulationsempfehlungen zu vereinfachen [1 3]. Die im vorliegenden Beitrag aus den Leitlinien entnommenen Empfehlungs- und Evidenzgrade basieren auf den in Tabelle 1 zusammengefassten Definitionen [1]. Grundsätze der Antikoagulation Die Kriterien der antithrombotischen Therapie gelten unabhängig von der Art und Dauer des Vorhofflimmerns (paroxysmal, persistierend oder langfristig persistierend; Empfehlung Klasse IIa, Evidenzgrad B) [3]. Obwohl das Risiko für Thromboembolien bei Vorhofflattern im Vergleich zu Vorhofflimmern als tendenziell geringer eingeschätzt wird, wird die gleiche Risikostratifikation zur oralen Antikoagulation wie bei Vorhofflimmern empfohlen (Empfehlung Klasse I, Evidenzgrad C) [2]. Der CHADS 2 Grundlage der aktuellen Empfehlungen zur Antikoagulation ist der CHADS 2 - Score. Dieser beinhaltet eine Risikostratifizierung aufgrund eines Punktesystems, wobei jeweils ein Punkt für kongestive (engl. congestive ) Herzinsuffizienz, arteriellen Hypertonus, Alter > 75 Jahre und Diabetes mellitus sowie zwei Punkte für einen stattgehabten Schlaganfall bzw. eine transitorische ischämische Attacke (TIA) vergeben werden (Tabelle 2). Durch dieses Schema ist eine individuelle Abschätzung der jährlichen Thromboembolieinzidenz möglich, falls keine Antikoagulation mittels Acetylsalicylsäure (ASS) oder Vitamin-K-Antagonisten durchgeführt würde (Tabelle 2). Basierend auf diesen Daten, können Patienten eingeteilt werden in solche mit geringerem (CHADS 2 = 0) und hohem Thromboembolierisiko (CHADS 2 > 2). Während in den letzten Jahren die Notwendigkeit der Antikoagulation bei Patienten mit mittlerem Risiko (Schlaganfallrisiko 3 5% pro Jahr, d.h. CHADS 2 - Score = 1 2) kontrovers diskutiert wurde, empfehlen die aktuellen Leitlinien bei zwei moderaten Risikofaktoren oder einem Hochrisikofaktor (jeweils CHADS 2 = 2) eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten mit einem INR-Wert (International Normalized Ratio) zwischen 2,0 und 3,0 (Tabelle 3). Lediglich bei einem moderaten Risikofaktor (CHADS 2 = 1) erlauben die aktuellen Leitli- 556 Herz Nr. 8 Urban & Vogel

2 nien eine individualisierte Therapie, d.h. die Antikoagulation mit ASS oder Vitamin-K-Antagonisten. Zur Entscheidungsfindung können sowohl die weniger validierten, schwächeren Risikofaktoren (weibliches Geschlecht, Alter Jahre, koronare Herzkrankheit [KHK], Thyreotoxikose) als auch der Patientenwunsch berücksichtigt werden. Außerdem sollte bei der Langzeitbetreuung regelmäßig der CHADS 2 reevaluiert werden, um rechtzeitig zu bemerken, ob sich neue Risikofaktoren entwickeln, die eine Umsetzung von ASS auf einen Vitamin-K-Antagonisten erfordern. Antikoagulation mit ASS, ASS plus Clopidogrel versus Vitamin-K-Antagonisten Obwohl ASS lediglich eine moderate Protektion vor Thromboembolien bei Vorhofflimmern bietet, hat eine Metaanalyse von fünf randomisierten Studien eine Risikoreduktion von 19% (95%-Konfidenzintervall [CI] 2 34%) gegenüber Plazebo gezeigt [4]. Entsprechend ist auch bei = 0 eine ASS-Therapie gerechtfertigt und wird empfohlen [2]. Vitamin-K-Antagonisten zeigten in einer Metaanalyse von sechs Studien im Vergleich zu Plazebo dagegen eine ausgeprägtere Risikoreduktion von 61% (95%-CI 47 71%) [4]. Da aber durch Vitamin-K-Antagonisten auch das Blutungsrisiko ansteigt, spricht die Nutzen-Risiko-Abwägung erst bei > 1 für eine orale Antikoagulation [2]. In diesem Zusammenhang sollte erwähnt werden, dass bei Patienten mit Vorhofflimmern und im Mittel zwei Risikofaktoren eine duale Plättchenhemmung mittels Clopidogrel und ASS im Vergleich zur oralen Antikoagulation in der ACTIVE-W-Studie unterlegen war und die Studie vorzeitig abgebrochen wurde [5]. Tabelle 1. Definition der Empfehlungs- und Evidenzgrade der Leitlinien. Table 1. Guideline definitions for classification of recommendations and level of evidence. Empfehlungsgrade Klasse I Gute Evidenz oder allgemeine Akzeptanz, dass die Maßnahme nützlich und effektiv ist Klasse IIa Umstritten, aber überwiegende Evidenz, dass die Maßnahme nützlich und/oder effektiv ist Klasse IIb Umstritten, geringere Evidenz, dass die Maßnahme nützlich und/oder effektiv ist Klasse III Gute Evidenz oder allgemeine Akzeptanz, dass die Maßnahme nicht nützlich ist Evidenzgrade Evidenzgrad A Evidenzgrad B Evidenzgrad C Risikofaktoren Daten aus mehreren ausreichend großen randomisierten Studien oder Metaanalysen Daten aus einer randomisierten Studie oder mehreren nichtrandomisierten Studien oder Registern Konsensusmeinung der Expertengruppe Kongestive Herzinsuffizienz (EF 35%) 1 Hypertonie 1 Alter > 75 Jahre 1 Diabetes mellitus 1 Schlaganfall, TIA, Embolie in der Anamnese 2 Schlaganfallrate ohne ASS oder Warfarin a 1,9%/Jahr (1,2 3,0) 0 2,8%/Jahr (2,0 3,8) 1 4,0%/Jahr (3,1 5,1) 2 5,9%/Jahr (4,6 7,3) 3 8,5%/Jahr (6,3 11,1) 4 12,5%/Jahr (8,2 17,5) 5 18,2%/Jahr (10,5 27,4) 6 Punkte a adjustiert und aus multivariaten Analysen von Patienten abgeleitet CHADS 2 Antikoagulation bei alten Patienten Auch bei alten Patienten mit Vorhofflimmern ist bei > 1 die orale Antikoagulation indiziert, obwohl deren Blutungsrisiko naturgemäß erhöht ist. Allerdings ist in neueren Studien die Rate der intrazerebralen Hämorrhagien bei diesen Patienten mit einer Inzidenz von 0,1 0,6% gering, was neben einer niedrigeren Intensität der oralen Antikoagulation durch besseres INR-Monitoring und optimale Kontrolle des arteriellen Hypertonus bedingt sein könnte [2]. So sollten mögliche Gründe, die gegen eine orale Antikoagulation sprechen, identifiziert und möglichst beseitigt werden (z.b. bei vorübergehender Verwirrtheit, Einnahme der oralen Antikoagulation durch Dritte kontrollieren lassen; nur bei hoher Sturzfrequenz ist das Risiko einer Antikoagulation höher als der zu erwartende Nutzen durch verhinderte Thromboembolien). Bei älteren Patienten sollten der INR-Wert engmaschig kontrolliert (ggf. ergänzt durch Selbstmessungen), der Blutdruck optimal eingestellt und ein INR-Wert zwischen 2,0 und 2,5 angestrebt werden [1, 2]. In Einzelfällen kann ggf. auch auch ein niedrigerer INR-Wert (z.b. 1,8 2,5) sinnvoll sein, wobei bei einem INR-Wert < 2,0 das Thromboembolierisiko wieder ansteigt [1]. INR-Monitoring Zu Beginn der Antikoagulation sollte der INR-Wert mindestens wöchentlich kontrolliert werden. Bei sta- Tabelle 2. CHADS 2. ASS: Acetylsalicylsäure; EF: Ejektionsfraktion; TIA: transitorische ischämische Attacke. Table 2. CHADS 2 Score. ASS: acetylsalicylic acid; EF: ejection fraction; TIA: transient ischemic attack. Herz Nr. 8 Urban & Vogel 557

3 Tabelle 3. Risikofaktoren und empfohlene Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern. ASS: Acetylsalicylsäure; EF: Ejektionsfraktion; INR: International Normalized Ratio; TIA: transitorische ischämische Attacke. Table 3. Risk factors and recommended anticoagulation in patients with atrial fibrillation. ASS: acetylsalicylic acid; EF: ejection fraction; INR: International Normalized Ratio; TIA: transient ischemic attack. Weniger validierter oder schwächerer Risikofaktor Weibliches Geschlecht Alter Jahre Koronare Herzkrankheit Thyreotoxikose Moderater Risikofaktor Kongestive Herzinsuffizienz (EF 35%) Hypertonie Alter 75 Jahre Diabetes mellitus Hochrisikofaktor Schlaganfall, TIA, Embolie in der Anamnese Mitralstenose Künstliche Herzklappe a Risikofaktoren Empfohlene Behandlung Keine Risikofaktoren ASS mg/tag 1 moderater Risikofaktor (oder weniger ASS mg/tag oder Vitamin-Kvalidierter/schwächerer Risikofaktor) Antagonist (INR 2,0 3,0; Ziel 2,5) > 1 moderater Risikofaktor Vitamin-K-Antagonist (INR 2,0 3,0; Ziel 2,5) Jeder Hochrisikofaktor Vitamin-K-Antagonist (INR 2,0 3,0; Ziel 2,5) a bei mechanischer Klappe Ziel-INR > 2,5 bilen INR-Werten sollte die Gerinnungskontrolle mindestens monatlich erfolgen (beides Empfehlungen Klasse I, Evidenzgrad A) [2]. Antikoagulation vor und nach Kardioversion Das Regime der Antikoagulation vor und nach Kardioversion ist unabhängig davon, ob diese medikamentös oder elektrisch durchgeführt wird. Nur wenn das Vorhofflimmern sicher < 48 h besteht, ist eine Kardioversion ohne vorherige Antikoagulation erlaubt (Empfehlung Klasse IIa, Evidenzgrad C) [2]. Letztlich muss die Entscheidung bezüglich einer Antikoagulation vor und nach Kardioversion auch bei einer Dauer < 48 h vom individuellen thromboembolischem Patientenrisiko abhängig gemacht werden. So sollte bei Patienten mit einem hohen thromboembolischen Risiko vorsichtshalber eine transösophageale Echokardiographie zum Ausschluss atrialer Thromben erfolgen [2]. Bei persistierendem Vorhofflimmern, das > 48 h besteht, ist vor Kardioversion entweder eine 3-wöchige effektive Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten (INR-Wert 2,0 3,0) notwendig, oder sie kann nach Ausschluss linksatrialer Thromben durch eine transösophageale Echokardiographie z.b. unter Heparinschutz durchgeführt werden (Empfehlung Klasse IIa, Evidenzgrad B) [2]. Nach Kardioversion liegt das thromboembolische Risiko ohne Antikoagulation in den ersten 4 Wochen nach Kardioversion zwischen 5% und 7% [6, 7], unter suffizienter Antikoagulation nur bei 0,5 0,8%. Hierbei ist das Risiko eines thromboembolischen Ereignisses in den ersten 10 Tagen nach der Kardioversion am höchsten (93% der Embolien). Entsprechend sollte nach Kardioversion in jedem Fall eine effektive Antikoagulation über mindestens 4 Wochen fortgeführt werden (Empfehlung Klasse IIa, Evidenzgrad B) [2]. Dieses Vorgehen gilt wahrscheinlich auch für Patienten mit 1, obwohl diesbezüglich bislang keine gesicherten Daten vorliegen [3]. Die Antikoagulation sollte mit einem Vitamin-K-Antagonisten (INR-Wert 2,0 3,0) durchgeführt werden, wobei dies wahrscheinlich auch mit gewichtsadaptiertem niedermolekularem oder unfraktioniertem Heparin mit hinreichender Sicherheit erfolgen kann (Empfehlung Klasse IIa, Evidenzgrad C) [2, 8]. Antikoagulation bei koronarer Herzkrankheit Bei stabiler KHK reicht zur Prophylaxe von zerebralen und myokardialen Ereignissen eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (INR-Wert 2,0 3,0) aus [2]. Die Kombination aus Vitamin-K-Antagonist plus ASS ist bei stabiler KHK nicht effektiver als die Monotherapie mit dem Vitamin-K-Antagonisten, erhöht aber signifikant das Blutungsrisiko [2]. Für die Antikoagulation von Vorhofflimmerpatienten nach Koronarinterventionen ist die Datenlage uneinheitlich, da die Patienten sowohl durch thromboembolische Ereignisse als auch durch Stentthrombosen gefährdet sind. Die ACC/AHA/ESC- Richtlinien von 2006 sehen Clopidogrel als wichtigste Substanz zur Verhinderung einer Stentthrombose und empfehlen nach einer perinterventionellen Pausierung der oralen Antikoagulation die Kombination aus 75 mg Clopidogrel und einem Vitamin-K-Antagonisten (INR-Zielwert 2,0 3,0) bis zur Reendothelisierung: beim unbeschichteten Metall-stent (BMS [ bare-metal stent ]) mindestens 1 Monat, beim sirolimusbeschichteten Stent (Cypher ) mindestens 3 Monate und beim paclitaxelbeschichteten Stent (Taxus ) mindestens 6 Monate bzw. bei bestimmten Patienten mindestens 12 Monate [2]. ASS 100 mg/ Tag kann für eine kurze Zeit periinterventionell (therapeutische Lücke) zusätzlich gegeben werden. Nach den ACC/AHA/ESC-Richtlinien von 2006 können nach den o.g. Zeitintervallen das Clopidogrel abgesetzt und eine Vitamin-K-Antagonist-Monotherapie 558 Herz Nr. 8 Urban & Vogel

4 fortgeführt werden, sofern zwischenzeitlich keine koronaren Ereignisse aufgetreten sind [2]. Insgesamt muss aber nach dem individuellen Risikoprofil des Patienten entschieden werden, ob nicht doch eine lebenslange Kombinationstherapie aus Vitamin-K-Antagonist und ASS empfohlen werden sollte. Demgegenüber wird im 2008 erschienenen deutschen Kommentar zu den o.g. Richtlinien keine prinzipielle Überlegenheit von Clopidogrel gegenüber ASS gesehen. Es wird eine Doppeltherapie (Vitamin-K-Antagonist plus ASS oder Vitamin-K-Antagonist plus Clopidogrel) nach Stentimplantation bei Vorhofflimmerpatienten mit 1 empfohlen, und zwar für folgende Zeiträume: nach BMS für 4 Wochen, nach DES ( drug-eluting stent ) für 6 12 Monate, nach Stenttherapie im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms für 9 Monate [1]. Nach Stentimplantation sollte bei Vorhofflimmerpatienten mit 2 für die o.g. Zeiträume entweder eine Doppeltherapie (Vitamin-K-Antagonist plus ASS oder Vitamin-K-Antagonist plus Clopidogrel) oder eine Tripeltherapie (Vitamin-K-Antagonist plus ASS plus Clopidogrel) durchgeführt werden [1]. Erfolgt eine Tripeltherapie, so empfehlen die aktuellen PCI-Richtlinien von 2007 aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos einen Vitamin-K-Antagonisten mit Ziel-INR von 2,0 2,5 plus niedrigdosiertes ASS (75 81 mg/tag) plus Clopidogrel 75 mg/tag [9]. Thromboembolie unter Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten Sollte unter einer Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten (INR-Wert 2,0 3,0) ein thromboembolischer Insult auftreten, empfehlen die ACC/ AHA/ESC-Leitlinien von 2006, zur bestehenden Antikoagulation keinen Thrombozytenaggregationshemmer zu ergänzen, sondern den Vitamin-K-Antagonisten in der Dosis (INR-Wert 2,5 3,5) zu erhöhen (Empfehlung Klasse IIb, Evidenzgrad C) [2]. Unterbrechung der oralen Antikoagulation Sollen bei Vorhofflimmerpatienten, die keine mechanische Herzklappe besitzen, diagnostische oder therapeutische Maßnahmen durchgeführt werden, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen, kann nach den ACC/AHA/ESC-Richtlinien von 2006 bei Patienten mit einem geringen oder mittleren Thromboembolierisiko die orale Antikoagulation ohne Heparinsubstitution für bis zu 7 Tage pausiert werden (Empfehlung Klasse IIa, Evidenzgrad C) [2]. Bei Hochrisikopatienten (insbesondere nach in der Vergangenheit stattgehabter Thromboembolie) oder bei längerer Unterbrechung der oralen Antikoagulation kann vorübergehend auf unfraktioniertes oder niedermolekulares Heparin in therapeutischer Dosierung umgestellt werden (Empfehlung Klasse IIb, Evidenzgrad C) [2]. Bei letztgenanntem Präparat sollte insbesondere bei Adipositas oder Niereninsuffizienz ein Monitoring des Faktors Xa erwogen werden. Antikoagulation vor Ablation Entsprechend den Empfehlungen des Venice Chart Consensus Document zur Ablation sollten Patienten mit 1 und paroxysmalem Vorhofflimmern sowie alle Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern (d.h. auch solche mit = 0) für mindestens 3 Wochen vor Ablation in einem dokumentierten INR-Bereich von 2,0 3,0 antikoaguliert werden [3]. Präinterventionell können diese Patienten überbrückend mit unfraktioniertem Heparin intravenös oder niedermolekularen Heparinen subkutan in gewichtsadaptierter Dosis behandelt werden. Für Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern und = 0 kann entweder das gleiche Regime oder aber eine Vorbehandlung mit mg ASS/Tag erfolgen [3]. Antikoagulation während Ablation Zum Zeitpunkt der geplanten Ablation sollte zumindest jeder Patient mit Vorhofflimmern innerhalb von 24 h präinterventionell eine transösophageale Echokardiographie zum Ausschluss linksatrialer Thromben erhalten. Während der Ablationsprozedur wird nach der transseptalen Punktion eine intravenöse Heparinisierung mit einer Ziel-ACT (aktivierte Gerinnungszeit) von > 250 s bis zur Entfernung der Schleusen aus dem linken Vorhof empfohlen. Am Abend der Prozedur oder am Folgetag kann nach Ausschluss eines Perikardergusses erneut mit der oralen Antikoagulation (zumeist unter überlappender Gabe niedermolekularer Heparine oder i.v. Gabe unfraktionierten Heparins) begonnen werden [2, 10]. Antikoagulation nach Ablation In den ersten 3 Monaten nach der Ablation wird aufgrund des relativ hohen frühen postinterventionellen thromboembolischen Risikos [11] für alle Patienten (unabhängig vom CHADS 2 ) eine orale Antikoagulation mit INR-Werten 2 empfohlen [2, 10]. Da große randomisierte Studien fehlen, beruhen die Empfehlungen für die weitere Antikoagulationsstra- Herz Nr. 8 Urban & Vogel 559

5 Korrespondenzanschrift Prof. Dr. Matthias Antz Ltd. Arzt Elektrophysiologie Klinik für Kardiologie Herz- und Gefäßzentrum Klinikum Oldenburg ggmbh Rahel-Straus-Straße Oldenburg Telefon (+49/441) , Fax klinikum-oldenburg.de tegie nach diesem Zeitraum auf Expertenmeinungen und richten sich nach dem individuellen thromboembolischen Risiko und nicht nach dem Vorhandensein oder der Art des Vorhofflimmerns [2, 10]. So wird für Patienten mit 2 eine fortdauernde orale Antikoagulation mit einem INR-Zielbereich von 2,0 3,0 empfohlen. Bei bestimmten Patienten ohne Hinweis auf ein Wiederauftreten von Vorhofflimmern in den ersten 3 6 Monaten kann allenfalls auf der Basis individueller Patientencharakteristika ein Wechsel vom Vitamin-K-Antagonisten auf ASS diskutiert werden, wobei dieses Vorgehen nicht durch Studienergebnisse abgesichert ist [2]. Alle Patienten mit = 1 sollten je nach eventuellen zusätzlichen thromboembolischen Risikofaktoren ASS oder eine orale Antikoagulation erhalten, diejenigen mit = 0 ASS oder keine medikamentöse Thromboembolieprophylaxe [3]. Schlussfolgerung Die korrekte Antikoagulation zur Prävention von Thromboembolien ist bei Patienten mit Vorhofflimmern essentiell, und die Indikationen sind durch die aktuellen Richtlinien einfacher geworden. Es ist zu hoffen, dass dadurch in Zukunft die Mehrzahl der Vorhofflimmerpatienten auch im klinischen Alltag adäquat antikoaguliert wird. Autorenerklärung: Es besteht kein Interessenkonflikt. Die Autoren versichern, dass sie keine finanziellen oder persönlichen Beziehungen zu Dritten haben, deren Interessen das Manuskript positiv oder negativ beeinflusst haben könnten. Literatur 1. Lewalter T, Tebbenjohanns J, Wichter T, et al. Kommentar zu ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation executive summary. Kardiologe 2008;2: Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Circulation 2006; 114: Natale A, Raviele A, Arentz T, et al., for the Venice Chart Members. Venice chart international consensus document on atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 2007;18: Hart HG, Benavente O, McBride R, et al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131: Conolly S, Pogue J, Hart R, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367: Arnold AZ, Mick MJ, Mazurek RP, et al. Role of prophylactic anticoagulation for direct cardioversion in patients with atrial flutter. J Am Coll Cardiol 1992;19: Roy D, Marchand E, Gagne P, et al. Usefulness of anticoagulant therapy in the prevention of embolic complications of atrial fibrillation. Am Heart J 1986;112: Stellbrink C, Nixdorff U, Hofmann T, et al. Safety and efficacy of enoxaparin compared with unfractionated heparin and oral anticoagulants for prevention of thromboembolic complications of nonvalvular atrial fibrillation. The Anticoagulation in Cardioversion using Enoxaparin (ACE) trial. 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Developed in partnership with the European Heart Rhythm Association (EHRA) and the European Cardiac Arrhythmia Society (ECAS); in collaboration with the American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA), and the Society of Thoracic Surgeons (STS). Endorsed and approved by the governing bodies of the American College of Cardiology, the American Heart Association, the European Cardiac Arrhythmia Society, the European Heart Rhythm Association, the Society of Thoracic Surgeons, and the Heart Rhythm Society. Heart Rhythm 2007;4: Oral H, Chugh A, Ozaydin M, et al. Risk of thromboembolic events after percutaneous left atrial radiofrequency ablation of atrial fibrillation. Circulation 2006;114: Herz Nr. 8 Urban & Vogel