Neue Therapieprinzipien bei soliden Tumoren

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1 Neue Therapieprinzipien bei soliden Tumoren Prof. Dr. Jochen Greiner Ärztlicher Direktor Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin Diakonie-Klinikum Stuttgart Leiter Tumorimmunologie am Universitätsklinikum Ulm Gliederung Grundlegende Entwicklungen - Moderne bildgebende Diagnostik von Tumoren - Molekulare Diagnostik von Tumoren - Allgemeines zur Tumortherapie Neue Therapieprinzipien - Tyrosinkinase-Inhibitoren - Antikörpertherapien - Immuntherapien Einsatz dieser Therapieformen in der Praxis bei verschiedenen Tumoren - Melanome - Lungentumore - Maligne hämatologische Erkrankungen

2 Lymphome - PET-CT Neue Diagnostikmethoden Genchip Mutations-Analytik

3 Somatische Mutationsfrequenzen im Exom von 3,083 Tumour normal pairs MS Lawrence et al. Nature 000, 1-5 (2013) doi: /nature12213 Multiplatform Analysis of 12 Cancer Types Reveals Molecular Classification within and across Tissues of Origin Hoadley et al., Cell 2014

4 Verbesserung der Überlebenszeit bei der BCR-ABL positiven CML Prinzip Antikörper-Wirkung Killerzelle Tumorzelle

5 Generelle Entwicklungen in der Onkologie Zielgerichtete Therapien, wie Tyrosinkinase- Inhibitoren und Monoklonale Antikörper Histologie übergreifende Therapien Von histologischen Entitäten unabhängige Mechanismen bei malignen Erkrankungen Mutationen BRAF ALK KIT RAS Haarzellleukämie, Melanom, Kolorektales Ca Hirntumore, Lungentumore, SD-Tumore Lungenkarzinom, Lymphom GIST-Tumore, CBF-Leukämien Vielzahl maligner Erkrankungen Überexpression, Amplifikation, +/- Mutation EGFR Vielzahl maligner Erkrankungen Angiogenese M-TOR HER2-neu Vielzahl maligner Erkrankungen Nierenzellkarzinom, Mammakarzinom Mamma-Karzinom, Magenkarzinom PI3K B-CLL, Mammakarzinom Immuntherapien Monoklonale Antikörper, zelluläre IT, Immuncheckpoint, unspezifische IT Immuntherapien Vemurafenib,Dabrafenib, Trametinib Crizotinib, Ceritinib, Alectinib Imatinib, Dasatinib, Regorafenib Cetuximab, Panitumumab, Erlotinib, Afatibib, Gefitinib Bevacizumab, Sunitinib, viele TKIs Everolimus, Temsirolimus Trastuzumab, Pertuzumab, Lapatinib, T-DM1 Idelalisib Viele AK, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Blinatumomab

6 Überblick Immuntherapeutische Ansätze Cellular immunotherapies Antibody-based immunotherapies Unspecific immunotherapies / Immunomodulation Allogeneic stem cell transplantation Donor lymphocyte infusions (DLI) Adoptive T cell transfer Vaccination strategies Monoclonal antibodies - Rituximab (anti-cd20) - Ofatumomab (anti-cd20) - Alemtuzumab (anti-cd52) - Bevacizumab (anti-vegf) - Trastuzumab (anti-her2/neu) - Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) - Cetuximab (anti-egfr) - Panitumumab (anti-egfr) Cytokines (IL-2/Interferon alpha) IL-2 and Histamine Modification of the microenvironment Immunomodulating drugs (Peptide, DNA, RNA, Bispecific antibodies like Lenalidomide, protein) Dendritic cell therapy Gene transfer (DLI, DC, T- cells) - BITE MT103 - Removab Immun-Checkpoint Antibodies - Ipilimumab (anti-ctla-4) -Anti-PD-1 -Anti-PD-L1 Pomalidomide, demethylating agents, ATRA etc. Inhibition of Tregs Conjugated antibodies

7 Immun-Checkpoint Inhibitoren PD-1 Antikörper CTLA-4 Antikörper Pardoll et al., Nature Reviews Cancer 2012 Ipilimumab beim met. Melanom Phase III Studie (Zulassungsstudie) Anteil Überlebender P<0.001 bzw. p=0.003 Jahre Hodi et al., NEJM 2010

8 PD-1 inhibiert eine T-Zell-Antwort Adaptiert nach Pardoll et al., Nature Reviews Cancer 2012 Anti-PD-1 (Nivolumab) - Melanom Brahmer et al., NEJM 2012 Topalian et al., NEJM 2012

9 Kombination Immun-Checkpoint Inhibition Wolchok et al., NEJM 2013 Inzidenz von Mutationen beim NSCLC-Adenokarzinom - Entwicklung zu Biomarker-orientierten Therapiestrategien PIK3CA mutation 3% RET translocation 2% MET amplification 3% ROS1 fusion 1% MEK mutation 2% HER2 mutation 2% EML4-ALK fusion 5% BRAF mutation 2% EGFR mutation 21% Unbekannt 35% KRAS mutation 25% Adapted from Riely et al.

10 EML4-ALK-Fusion bei NSCLC Update - Phase II-Studie, 2nd-line, mit Crizotinib (inhibiert ALK/MET) bei ALK+ fortgeschrittenem NSCLC Ansprechen ORR: 57%, PFS 6 Mo: 72%, nur geringe Tox.; Phase III ongoing Scagliotti et al., ASCO 2011 # 7514 Kwak et al., NEJM 2010 EGFR-Inhibition bei EGFR-mutierten Patienten in der first-line Therapie des mnsclc IPASS Trial (Gefitinib) EURTAC Trial (Erlotinib) LUX-Lung 3 Trial (Afatinib) Mok et al. NEJM 2009 Rosell et al., Lancet Oncol 2012 Yang et al., Lancet Oncol 2012 Gefitinib und Erlotinib zugelassen, Afatinib demnächst