Multiplate Analyzer für die Thrombozytenfunktionstestung

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1 Multiplate Analyzer für die Thrombozytenfunktionstestung fnr1441_mulitplate_analyzer_brosch_rz.indd :17

2 Multiplate Analyzer Stärkung des Hämostaseportfolios Die Gerinnungsdiagnostik gehört für Roche Diagnostics zu den wichtigsten Investitionsbereichen der nächsten Jahre. Unser Anspruch ist, unsere Kompetenzen und Konzepte der Klinischen Chemie, Immunologie und POC-Diagnostik hinsichtlich Produktqualität, Prozesseffizienz, Flexibilität und Bedienerfreundlichkeit auch in unserem neuen Gerinnungsportfolio zu etablieren. Neben den Systemen der cobas t Plattform (Einführung ab Ende 2012) für die Diagnostik der plasmatischen Gerinnung, bietet der Multiplate Analyzer die Möglichkeit einer schnellen Bestimmung der Thrombozytenfunktion. Die Kenntnis der Thrombozytenfunktion von Patienten kann für den behandelnden Arzt ein wichtiger Baustein sein, klinische Entscheidungen zu treffen und umzusetzen, insbesondere in der Kardiologie, Chirurgie und Intensivmedizin. Mit Übernahme der Verum Diagnostica GmbH steht Roche Diagnostics mit dem Multiplate Analyzer eine innovative und überzeugende Lösung für die Thrombozytenfunktionstestung zur Verfügung. Die hohe medizinische Wertigkeit des Systems resultiert aus seiner überzeugenden Prädiktivität für Thrombosen und Blutungen. Das ermöglicht eine patientenindividuelle aggregationshemmende Medikation und die Stratifizierung eines perioperativen Blutungsrisikos. Insbesondere durch den hohen Standardisierungsgrad des Messverfahrens kann der Multiplate Analyzer im Bereich der primären Hämostase neue Maßstäbe bei der Patientenversorgung setzen. Das System ist daher für Roche eine ideale Ergänzung, die Vision, Innovationen mit bewährtem medizinischem und diagnostischem Know-how zu kombinieren, in das neue Gerinnungsportfolio zu übertragen. 2 fnr1441_mulitplate_analyzer_brosch_rz.indd :17

3 Thrombozytenfunktionstestung Übersicht Thrombozyten spielen nicht nur im physiologischen Prozess der Gerinnung eine zentrale Rolle, sondern auch bei der Entwicklung arterieller Thrombosen (Myokardinfarkt und Schlaganfall). Die Bestimmung der Thrombozytenfunktion wird für die Überwachung einer aggregationshemmenden Therapie, für das perioperative Blutungsmanagement in der Anästhesie und Intensivmedizin sowie zur Analyse angeborener oder erworbener Thrombozytenfunktionsstörungen eingesetzt. Analyse von Thrombozytenfunktionsstörungen Neben verschiedenen Medikamenten und Erkrankungen können auch genetische Faktoren zu einer Thrombozytenfunktionsstörung führen, die mit einer vorübergehend oder auch dauerhaft erhöhten Blutungsneigung einhergeht. Der Multiplate Analyzer weist Thrombozytenfunktionsstörungen nach und unterstützt damit die Behandlung von betroffenen Patienten. Thrombozytenfunktion in der Anästhesie und Intensivmedizin Thrombozytenfunktionsstörungen können zu schweren Blutungskomplikationen führen. Der Nachweis bzw. Ausschluss von Thrombozytenfunktionsstörungen vor Beginn invasiver Verfahren oder bei akut blutenden Patienten unterstützt die Risikostratifizierung und die Auswahl des besten Therapieregimes. Überwachung von aggregationshemmenden Medikamenten Aggregationshemmende Medikamente gehören heutzutage zu den am häufigsten verabreichten Arzneimitteln. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom und/oder im Rahmen koronarer Interventionen mit Stenteinlage wird meist eine Kombination von Acetylsalicylsäure (ASS) mit einem ADP-Rezeptorantagonisten (Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor) eingesetzt. Die Herausforderungen Compliance und low-response Für die zunehmend älteren und multimorbiden Patienten ist die exakte Einnahme der verordneten Medikamente von grundlegender Bedeutung. Das Multiplate- System kann aggregationshemmende Therapien überwachen und somit die Führung dieser Patienten unterstützen. Aggregationshemmende Medikamente haben zudem nicht immer die gewünschte Wirkung, selbst wenn sie vom Patienten ordnungsgemäß eingenommen werden. Eine verminderte Aufnahme, wie häufig bei Patienten im kardiogenen Schock, eine genetisch bedingte Störung der Metabolisierung (besonders bei Clopidogrel) sowie Begleitmedikationen können zu einer abgeschwächten aggregationshemmenden Wirkung des Medikamentes führen (low-response). Große prospektive Untersuchungen haben gezeigt, dass die Messung der Thrombozytenfunktion mit dem Multiplate Analyzer bis zu 20% Patienten ausweist, die nicht angemessen auf eine Clopidogrel-Behandlung ansprechen. Diese Patienten haben ein 5 10-fach erhöhtes Risiko für eine Stentthrombose, einen Schlaganfall oder einen Myokardinfarkt (Qw MI) 1 4 nach erfolgten perkutanen Koronarinterventionen (PCI). Neuartige ADP P2Y12-Rezeptorantagonisten Prasugrel und Ticagrelor sind neuartige P2Y12-Rezeptorantagonisten, die im Vergleich zu Clopidogrel potenter und über alle Patienten hinweg gleichmäßiger wirken. Dies geht jedoch zu Lasten einer höheren Blutungsrate oder unerwünschter Nebenwirkungen. Es steigt das Risiko für fatale Blutungen (Prasugrel), sowie für nicht-chirurgisch bedingte schwere Blutungen bei Patienten nach koronarer Bypass-OP sowie Dyspnoe (Ticagrelor) 5,6. Somit profitieren nicht alle Patienten in gleichem Maße von der Anwendung dieser Medikamente im Vergleich zur Standardtherapie mit Clopidogrel. Zudem sind Prasugrel und Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel bis zu Mal teurer. 7 Bei der Frage nach dem richtigen ADP- Rezeptorantagonisten müssen also sowohl pharmakologische als auch sozio-ökonomische Vor- und Nachteile der drei Medikamente gegeneinander abgewogen werden. 3

4 Überzeugende Prädiktivität Multiplate Analyzer Medizinischer Fokus Mehr als 200 Publikationen mit dem Multiplate Analyzer in Medline Konsensuspapier der Arbeitsgruppe für high on treatment platelet reactivity mit der MultiplateMethode Richtlinien mit Empfehlungen zur Thrombozytenfunktionstestung bei koronaren BypassOperationen und koronaren Interventionen für Patienten unter Clopidogrel-Therapie Zuverlässige Ergebnisse Einfaches, standardisiertes und schnelles Testverfahren aus Vollblut Umfangreiches, CE-markiertes Parametermenü 5 Kanäle für hohen Durchsatz Hohe Sensitivität Parallelbestimmung (2 Sensorenpaare) zur Qualitätskontrolle Multiplate Analyzer Hohe Prädiktivität für eine individuell angepasste, aggregationshemmende Therapie Ca. 20 % der Patienten unter ClopidogrelTherapie zeigen keine ausreichende Medikamentenwirkung (low-responder) Low-responder, die mittels der MultiplateTestung detektiert wurden, haben ein 5-10-fach höheres Risiko für ischämische Ereignisse Eine Umstellung auf neuere und potentere Medikamente hat Vor- und Nachteile; sie ist mit fach höheren Kosten verbunden Patienten, die überdurchschnittlich gut auf Clopidogrel ansprechen (high-responder), weisen ein 2,6-fach höheres Risiko für schwere Blutungen auf Viele Arbeitsgruppen berichten über die erfolgreiche Umsetzung von Multiplate-Ergebnissen in eine individuell angepasste, aggregationshemmende Therapie Hohe Prädiktivität zur Stratifi zierung des Blutungsrisikos Patienten, bei denen mittels Multiplate-Analyse eine Thrombozytenfunktionsstörung festgestellt wurde, haben ein erhöhtes Risiko für intra- und postoperative Blutungskomplikationen und/oder Transfusionsbedarf Der Einsatz des Multiplate-Analyzers kann das Management von Blutungskomplikationen im Rahmen chirurgischer Eingriffe verbessern 4 fnr1441_mulitplate_analyzer_brosch_rz.indd :17

5 Hohe Prädiktivität für eine individuell angepasste, aggregationshemmende Therapie Die adäquate Hemmung der Thrombozytenfunktion ist für die Behandlung von Patienten mit hohem Risiko für arterielle Thrombosen, z.b. nach Stenteinlage oder bei akutem Koronarsyndrom von essentieller Bedeutung. Eine geringere als die aufgrund der verordneten Dosierung zu erwartende Wirkung von Clopidogrel oder ASS (low-response) führt bei diesem Kollektiv zu einem signifikant höheren thromboembolischen Risiko. Ca. 20% der mit Clopidogrel behandelten Patienten sind low-responder. Das Multiplate-System bietet die Möglichkeit, hochsensitiv die Wirkung von ASS, Clopidogrel, Prasugrel, IIbIIIa-Rezeptorantagonisten und von anderen Thrombozytenfunktionshemmern zu bestimmen. In mehreren prospektiven Studien konnte aus den Multiplate-Ergebnissen eine sehr hohe Prädiktivität hinsichtlich des Risikos für atherothrombotische Ereignisse abgeleitet werden: Eine große (n=1608) prospektive Studie, die den Einfluss der Ansprechrate auf Clopidogrel bei Patienten nach perkutaner Koronarintervention untersuchte, wies nach, dass Clopidogrel-low-responder (identifiziert mit dem Multiplate Analyzer) ein 9,4-fach erhöhtes Risiko für eine frühe Stentthrombose aufweisen 1, wohingegen dieses Risiko bei normal reagierenden Patienten sehr gering war (0,2%). Der Multiplate Analyzer ist besser geeignet als der VASP-Assay 4 und als eine genetische Bestimmung des Polymorphismus der CYP2C19-Genallele 8, um Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Stentthrombose zu erkennen. Die prognostische Aussagekraft von Multiplate-Ergebnissen wurde auch für neuroradiologischen Indikationen gezeigt 9 In einem Konsensuspapier ist das Multiplate Analyzer mit unerreichten Odds Ratios zur Bestimmung der Risikohöhe von Clopidogrel-lowrespondern aufgeführt 10 Das Multiplate-System prädiziert sowohl das thrombotische als auch das Blutungsrisiko nach perkutaner Koronarintervention 11. Die unten aufgeführten Studien belegen, dass eine Clopidogrellow-response ein in der Höhe veränderbarer Risikofaktor ist und dass eine, den Multiplate-Ergebnissen angepasste, aggregationshemmende Therapie das Patientenoutcome verbessern kann: Routine PF testing [with Multiplate] is useful for guidance of tailored antiplatelet treatment and switching to prasugrel markedly reduces stent thrombosis risk in high platelet reactivity patients on clopidogrel. 12 Routine tailoring of antiplatelet therapy with MEA [Multiplate] is capable of eradicating early definite stent thrombosis 13 tailoring the dose of clopidogrel with the Multiplate analyzer significantly reduced the risk of ischemic complications as compared to a uniform dosing strategy of 75 mg clopidogrel in an all-comer cohort of patients after PCI. 14 Die aktuelle Leitlinie für perkutane Koronarinterventionen führt die Thrombozytenfunktionstestung als Klasse IIb Empfehlung auf: In patients treated with clopidogrel with high platelet reactivity, alternative agents, such as prasugrel or ticagrelor, might be considered (Level of evidence: C) 15 5

6 Hohe Prädiktivität zur Stratifizierung des Blutungsrisikos Die Thrombozytenfunktion spielt eine entscheidende Rolle für die Gerinnungssituation des Patienten während Operationen oder bei schweren Verletzungen. Eine Thrombozytenfunktionsstörung kann neben Blutungskomplikationen und erhöhtem Transfusionsbedarf unter Umständen sogar ungeplante weitere Operationen zur Folge haben. Aus diesem Grund ist es wichtig, vor, während und nach einem chirurgischen Eingriff die Möglichkeit zur Bestimmung der Thrombozytenfunktion zu haben. Ursachen für eine Thromboyztenfunktionsstörung Eine Funktionsstörung der Thrombozyten kann durch Einnahme von aggregationshemmenden Medikamenten, durch Begleiterkrankungen oder durch Komedikationen wie Antibiotika oder Antirheumatika verursacht sein. Stratifizierung des Blutungsrisikos In mehreren Studien wurden mit dem Multiplate Analyzer Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko und/oder mit intraoperativem Transfusionsbedarf identifiziert Bestimmung der (Rest-)Aktivität aggregationshemmender Medikamente Die Wirkung von ASS und ADP-Rezeptorantagonisten kann über den Multiplate Analyzer mit hoher Sensitivität bestimmt werden. Kardiochirurgische Patienten, bei denen Clopidogrel eine starke thrombozytenhemmenden Wirkung induziert, haben ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Blutung als Patienten, bei denen die Thrombozytenhemmung leichter oder gar nicht ausgeprägt ist. 16 Studien belegen, dass mit dem Multiplate Analyzer die nachlassende Wirkung einer ASS- 21,22 Clopidogrel- und Prasugrel-Therapie 23 effektiv bestimmt werden kann. Geringere präoperative Wartezeiten In der Regel sollte Clopidogrel 5 Tage vor einem chirugischen Eingriff abgesetzt werden. Die amerikanische Leitlinie für die Hämotherapie von 2011 Blood conservation clinical practice guideline erlaubt die Thrombozytenfunktionstestung, um Clopidogrel-non-responder zu identifizieren. Bei diesen Patienten könnte die präpoperative, 5-tägige Wartezeit entfallen. 24 Durch frühere Operationstermine und die Verkürzung des Krankenhausaufenthalts ergeben sich wesentliche Kosteneinsparungen. Zitate aus Artikeln, in denen der Multiplate Analyzer untersucht wurde: The inclusion of MEA in our POC supported algorithm allowed for timely and specific detection of platelet dysfunction. Goerlinger K et al. Anesthesiology Dec;115(6): POC-guided therapy was associated with lower Fresh Frozen Plasma and Platelet Concentrates usage and costs as well as an improved clinical outcome in this prospective randomized single-center study. Weber CF et al. Anesthesiology in press 6

7 Zuverlässige Ergebnisse Der Multiplate Analyzer ist ein einfach zu bedienendes und kompaktes Analysengerät mit einem umfangreichen Parametermenü. Es ermöglicht kurze Analysezeiten von 10 Minuten pro Test. Durch die 5 Kanäle des Systems lassen sich somit bis zu 30 Tests pro Stunde bestimmen. Pro Analyse werden lediglich 300 μl Vollblut benötigt. Das umfangreiche Parametermenü bietet ein breites Anwendungsspektrum Mit einem Menü aus 6 CE-markierten Parametern (ADPtest, ASPItest, TRAPtest, COLtest, RISTOtest, ADPtest HS) bietet der Multiplate Analyzer die Möglichkeit für eine sensitive Überwachung von aggregationshemmenden Medikamenten. zur Bestimmung von Thrombozytenfunktionsstörungen vor invasiven Verfahren und bei akut blutenden Patienten. zur Erkennung von angeborenen oder erworbenen Thrombozytenfunktionsstörungen. 25 zur Diagnostik des von Willebrand- Jürgens-Syndroms (vergleichbar mit der optischen Aggregometrie). 26 für verschiedenste Forschungsthemen, für die funktionelle Bestimmung einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie aus Vollblut und für tiermedizinische Fragestellungen Patentiertes Messverfahren Das Signal für die Messung am Multiplate Analyzer entsteht durch die Adhäsion von aktivierten Thrombozyten an die Oberfläche der Sensordrähte, was eine Erhöhung des elektrischen Widerstands zur Folge hat. Als integrierte Qualitätskontrolle bei jeder Messung enthält jede Testzelle zwei Sensorenpaare (multiple electrode aggregometry = MEA). Zitate aus Artikeln, in denen das Multiplate-System untersucht wurde: MEA is a fast and standardized method to individually assess platelet function prior to and after clopidogrel treatment. Sibbing D et al. Thromb Haemost. 2008; 99: As a whole blood method, Multiplate avoids the handling of blood samples, with the advantage that the cellular environment remains unchanged, and allows rapid evaluation of platelet aggregation by ready-to-use test cuvettes with 2 independent sensor units. In addition, the use of whole blood tests platelet function under more physiologic conditions. Paniccia R et al. Am J Clin Pathol Jun;131(6): The effect size by use of multiple electrode aggregometry (MEA) was consistently greater for clopidogrel and aspirin as compared to other methods. Siller-Matula JM et al. Thromb Haemost Aug;102(2): MEA accurately detected the timedependent antiplatelet effect of aspirin and provided reproducible platelet aggregation results. Jambor C et al. Anesth Analg. 2009; 109:

8 Medizinischer Fokus Seit der Markteinführung des Multiplate Analyzers im Jahr 2005 hat das System enorme Aufmerksamkeit erregt, insbesondere aufgrund seiner hohen medizinischen Wertigkeit. Bisher sind zu dessen Einsatz mehr als 200 Publikationen in der Medline veröffentlicht. Das hohe Interesse an dieser Technologie lässt auf einen klinischen Bedarf schließen. Das MEA-Messprinzip des Multiplate Analyzers ist in die 2008 überarbeitete Leitlinie des Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) für Thrombozytenfunktionstestung integriert. 36 Groß angelegte, prospektive Studien, wie z.b. jene der ISAR Gruppe mit 1608 eingeschlossenen Patienten, konnten einen Zusammenhang zwischen Multiplate- Ergebnissen und dem Risiko für eine Stentthrombose und andere ischämische Ereignisse bei Patienten im Rahmen von perkutanen Koronarinterventionen nachweisen. 1 Das JACC Konsensuspapier der Arbeitsgruppe für high on treatment platelet reactivity verwies auf die sehr guten Odds Ratios des Multiplate Analyzers hinsichtlich der Identifizierung von Patienten mit erhöhtem thrombotischem Risiko. 10 Auch andere Leitlinien empfehlen die Thrombozytenfunktionstestung. Die Leitlinie aus dem Jahr 2011 für perkutane Koronarinterventionen der American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/ Society for Cardiovascular Angiography and Interventions 15 empfiehlt eine Thrombozytenfunktionstestung z.b. für die richtige Wahl der aggregationshemmenden Medikation mit der Klasse IIb: Platelet function testing may be considered in patients at high risk for poor clinical outcomes. (Level of Evidence: C). In patients treated with clopidogrel with high platelet reactivity, alternative agents, such as prasugrel or ticagrelor, might be considered. (Level of Evidence: C) Die Thrombozytenfunktionstestung erhielt im Jahr 2011 ebenfalls eine Empfehlung der Klasse IIb von der Society of Thoracic Surgeons und der Society of Cardiovascular Anesthesiologists im Rahmen ihrer blood conservation clinical practice - Leitlinie. 24 Point-of-care testing for platelet ADP responsiveness might be reasonable to identify clopidogrel nonresponders who are candidates for early operative coronary revascularization and who may not require a preoperative waiting period after clopidogrel discontinuation. (Level of evidence C). Es bleibt abzuwarten, ob zukünftige Leitlinen auf der Basis weiterer Evaluierungen dem Multiplate-System eine noch höhere Bedeutung bescheinigen. 8

9 Gerinnungsdiagnostik von Roche Von der integrierten Vollautomation bis zum Selbstmanagement Routinediagnostik erweiterte Routinediagnostik Coasys Plus C cobas t 411 cobas t 611 Thrombozyten- Funktionsdiagnostik Routine- und Spezialdiagnostik Systeme für alle Zielgruppen Multiplate Analyzer Patientennahe Diagnostik Automationslösungen CoaguChek XS CoaguChek XS Plus CoaguChek XS Pro cobas p 312 präanalytisches System cobas p 612 präanalytisches System MODULAR PRE-ANALYTICS EVO 9

10 References 1 Sibbing, D., Braun, S., Morath, T., Mehilli, J., Vogt, W., Schömig, A., Kastrati, A., von Beckerath, N. (2009). Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. Mar 10;53(10): Sibbing, D. et al. (2010). Clopidogrel response status assessed with Multiplate point-of-care analysis and the incidence and timing of stent thrombosis over six months following coronary stenting. Thromb Haemost. Jan;103(1): Schulz, S. et al. (2010). Platelet response to clopidogrel and restenosis in patients treated predominantly with drug-eluting stents. Am Heart J. Aug;160(2): Siller-Matula, J.M. et al. (2010). Multiple electrode aggregometry predicts stent thrombosis better than the vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation assay. J Thromb Haemost. Feb;8(2): Wiviott, S.D. et al. (2007). N Engl J Med; 357: Wallentin, L. et al. (2009). 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Eurointervention; Vol 7;Suppl M. 14 Hazarbasanov, D. et al. (2012). Tailoring clopidogrel dose according to multiple electrode aggregometry decreases the rate of ischemic complications after percutaneous coronary intervention. J Thromb Thrombolysis. Jan 15. [Epub ahead of print] 15 Levine, G.N. et al. (2011). ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Circulation. Dec 6;124(23): Ranucci, M. et al. (2011). Multiple electrode whole-blood aggregometry and bleeding in cardiac surgery patients receiving thienopyridines. Ann Thorac Surg. Jan;91(1): Wang, H., Leff, J., Nair, S., Shore-Lesserson, L. (2012). 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11 Roche Diagnostics Deutschland GmbH Sandhofer Straße Mannheim MULTIPLATE und COBAS sind Marken von Roche. Andere Marken sind Eigentum ihrer jeweiligen Inhaber. Roche Diagnostics (Schweiz) AG Industriestrasse 7 CH-6343 Rotkreuz Roche Diagnostics GmbH Engelhorngasse 3 A-1211 Wien Roche Diagnostics. Alle Rechte vorbehalten b