1865: Strukturvorschlag für Benzol von Kekulé. 1866: Erlenmeyer bezeichnet alle Verbindungen mit ähnlichen Eigenschaften wie Benzol als Aromaten

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1 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite : Strukturvorschlag für Benzol von Kekulé 1866: Erlenmeyer bezeichnet alle Verbindungen mit ähnlichen Eigenschaften wie Benzol als Aromaten 1931: ückel-egel: 4n+2 π-elektronen als Kriterium für Aromatizität 1965: diamagnetischer ingstrom im M

2 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite Eigenschaften Allg. Aromaten Antiaromaten Pseudoaromaten (z.b. Benzol (z.b. Cyclobutadien) (spez. Systeme) Pyridin) (4n) π-elektron Pentalen Bindungslängen: Bei Aromaten zwischen Einfach und Doppelbindung Tabelle: Typische Bindungslängen C-C 148 pm C=C 134 pm C- 145 pm C= 127 pm C- 136 pm C= 122 pm C-S 175 pm C=S 164 pm pm = 123 pm Bindungslängen in typischen aromatischen Systemen Aromaten - allgemeine Eigenschaften - Geschichte - Struktur des Benzols Geschichte: Thiele: Theorie der Partialladungen: alle cycl. Polyene sollten ähnliche Ei genschaften wie Benzol haben Willstätter: Synthese des Cyclooctatetraens mit chemischen Eigen schaften wie lefine.

3 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 16 esonanzenergie Die esonanzenergie ist ein Maß der Delokalisierung der Elektronen in aromatischen Systemen (esonanzstrukturen in Lewis-Formeln) Die esonanzenergie kann über die Bestimmung der Verbrennungsenthalpien oder ydrierwärmen bestimmt werden: Diagramm: ydrierwärmen (berechnet, gefunden) Tabelle: esonanzenergien aus ydrierwärmen kcal/mol kj/mol Benzol Pyridin Chinolin Pyrrol Indol Thiophen Furan

4 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 17 ückel-molekül-rbital-theorie (M-Theorie) äherungsverfahren für konjugierte Systeme Voraussetzungen (Annahmen): ebenes Molekül, π-system ist unabhängig vom δ-system; Wellenfunktion (ψ) der π-elektronen als Linear - kombination sämtlicher p z -rbitale; Schrödinger-Gleichung ψ = C 1 A 1 + C 2 A (0 < c; < 1) ψ = E ψ lefine mit alternierenden Doppelbindungen haben symmetrische Ms mit Energie: E = α + β (α = Coulombintegral; β = esonanzintegral) bei cyclischen Kohlenwasserstoffen gilt: (4n + 2) π-elektronen: aromatisch; alle bindenden Ms besetzt (4n) π-elektronen: antiaromatisch; zwei Elektronen in nicht bindenden M Ermittlung der Lage der Ms auf Energieskala: Frost-Musulin- Diagramm egelmäßiges n-eck mit Spitze nach unten in einem Kreis mit adius 2β legen. Mittelpunkt des Kreises bei E 0

5 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 18

6 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 19 Grenzorbitale: (Anteile der As an den Ms) Bei Pyridin wird die Symmetrie der Ms aufgehoben

7 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 20

8 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite Protonierung (Basizität und Tautomerie) Aromatische eterocyclen (allg. Eigenschaften). Merke: gesättigte C verhalten sich wie die offenen Systeme (z.b. Pyrrolidin wie Diethylamin). Formal kann im Benzol ein sp 2 Kohlenstoff durch ein eteroatom X ersetzt werden ( 6-ing-eterocyclen) oder formal kann im Benzol eine Methyleneinheit (C=C) durch ein eteroatom X ersetzt werden ( 5-ing-eterocyclen) C X C C X 6-ing-eterocyclen X ersetzt -C=; X hat freies e-paar 5-ing-eterocyclen X ersetzt -C=C-; X hat freies e-paar 6 π-elektronen sind auf 6 Atome verteilt Elektronegativität von X ist höher als vom substituierten C eteroaromat ist elektronenärmer als Benzol π-mangel-aromat 6 π-elektronen sind auf 5 Atome verteilt freies e-paar von X ist am aromatischen System beteiligt eteroaromat ist elektronenreicher als Benzol π-überschuß-aromat Demnach ist Pyridin zwar eine Base, kann aber nur schwer mit Elektrophilen reagieren. Thiophen kann dagegen leicht mit schwachen Elektrophilen reagieren. Trennung von Benzol, Pyridin, Thiophen durch Schütteln mit Schwefelsäure (einigung von Benzol durch Abtrennen von Thiophen) 2 S 4 S S S 3

9 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 22 Löslichkeit in Wasser als Maß für die Polarität von eterocyclen: Generell gilt: polare Verbindungen sind besser wasserlöslich als unpolare 1:600 Benzol 1:150 Chinolin unendlich Pyridin 1:5000 4,6-Dihydroxypteridin 1: ,6,7-Trihydroxypteridin aber: 2-Pyridon 1:30 -Brücken verringern Löslichkeit pk a -Werte pk a = -log K a p = - log [ + ] Et 2 10,5 11,1 5,2 4,9 2,3 1,3 0,6 starke Basen sp 3 -ybrid schwache Basen sp 2 -ybrid sehr schwache Basen Verteilung der Ladung

10 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 23 Sunstituenteneinflüsse Aminogruppe in ortho- oder para-stellung erhöht die Basizität ,2 6,8 9,1 1,3 3, Mesomerie! ydroxygruppy in ortho oder para-stellung erniedrigt Basizität (Säureamid!) Methoxygruppen erhöhen die Basizität (kein Säureamid mehr möglich!) Me Me 5,2 0,75 3,2 beide 6,5

11 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 24 Fünfring-eterocyclen Bei den gesättigten Fünfringen ist nur Pyrrolidin eine starke Base S pk a = 10,4 pk a = -2,1 pk a = -4,5 starke Base schwache Basen Pyrrol ist sehr elektronenreich. Die protonierte Form ist eine starke Säure! Stickstoff im Pyrrol ist nicht mehr basisch; Protonierung an C-2 oder C-3! + + pk a = -3.8 Die Eigenschaften bei Protonierungen spiegeln sich in den Dipolmomenten wieder. 1,57D 1,68D 1,87D S 1,17D 2,0D 0,7D 0,52D S 2,2D

12 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 25 Spektren von eterocyclen UV-, I und M-Spektren von C sind in guter Übereinstimmung mit ihrer Struktur. Aus Spektren lassen sich ückschlüsse auf tautomere Formen gewinnen. UV-Spektren: Meist 2 Banden bei eteroaromaten der Azine (n,π* und π,π* Banden); eine Bande (n,π*) bei 5-ing eteroaromaten) n,π* (nm) π,π* (nm) Pyridin , 251 Pyrazin Pyrimidin Pyridazin Pyrrol 210 Furan 200 Thiophen 235 Imidazol 206 M-Spektren: eteroaromaten verhalten weitestgehend wie Benzolderivate im M Chemische Verschiebung der Protonen ist größer (tieferes Feld) als bei analogen acyclischen Verbindungen (Entschirmung). Einfluß des eteroatoms auf Entschirmung kann sehr unterschiedlich ausfallen. 7,26 7,75 7,38 8,59 5,50 5,50 7,63 6,37 7,42 4,95 6,31

13 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite Antiaromaten (4n π-elektronen) 1-Azirin instabil 2-Azirin stabiler aber sehr reaktiv Substituenten stabilisieren 2-Azirin 2-Azirine sind sehr schwache Basen C 3 unlöslich in 2 Azet ist bisher unbekannt Schmp. 37 C β-lactame haben isolierte Doppelbindungen S 2 Ar S 2 Ar 1-Azepin ist selbst bei tiefer Temp. instabil 3-Azepin e-ziehende Substituenten stabilisieren Azepin jedoch Boot-Konformation kein 8p-Antiaromat sondern atropes Cyclopolyen! ( + ) S xepin steht mit Benzoloxid im GG (Vogel 1967) Thiepin (Stammverb. bisher unbekannt) Base elektrocyclische Umlagerung oberhalb -120 C gelb 1,3-xazine stabiler 8p-Antiaromat blau (stabil bis -120 C)

14 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 27 Theoretische Voraussagen zum Cyclobutadien: ückel: Dewar: nicht aromatisch (4 π-elektronen) antiaromatisch (neg. esonanzenergie von 75,3 kcal/mol) Triplett-Zustand: Singulett-Zustand: quadratische Form des Cyclobutadiens echteck-form günstiger Berechnung auf sehr hohem iveau ergibt echteckform, neg. esonanzenergie von 228,9 kj/mol und Spannungsenergie von 128, 4 kj/mol Destabilisierung von Cyclobutadien: 357,3 kj/mol T rip le tt Singulett 134,6 pm 142,4 pm 156,7 pm Stabilisierte Cyclobutadiene: A) sterische Abschirmung h ν 77 K hν 77 K 130 C B) Push-Pull stabilisierte Cyclobutane EtC Et EtC Et 2 2 Et 2 CEt Et 2 Et

15 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite Kondensierte Systeme Merkmale: Typen: geringere Symmetrie als Benzol C-C und C- Abstände nicht mehr alle gleich lang höhere eaktivität als Benzol a) angular kondensiert (z.b. enanthren): ene b) linear kondensiert (z.b. Anthracen): Accene Eigenschaften: ene sind reaktiver als Accene je mehr inge anelliert sind, desto reaktiver ist das System aphthalin Entdeckung 1819 im Steinkohleteer (5-6%) durch Garden Farblose glänzende Blättchen, charakt. Geruch (Mottenkugel) m.p. 80 C, wasserdampfflüchtig obwohl wasserunlöslich! Bindungsabstände: 142 pm 137 pm 141 pm 142 pm Dewarstrukturen (Anteile) / esonanzenergie: 61 kcal/mol Kekulé 64,5% 1 Dewar 30,5% 2 Dewar 4,9%

16 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 29 eaktionen des aphthalins A) eduktion mit nascierendem Wasserstoff 2 1 a in Et Tetralin cis-decalin auptprodukt B) Birch-eduktion mit a oder Li in flüssigem Ammoniak MEKE! egioselektivität der Birch-eduktion Z Z X X Li / 3 Akzeptor-subst. Li / 3 Donor-subst. a in 3 Überschuß a C) Elektrophile Aromatensubstitution S 3 <80 C >150 C 2 S 4 konz. S 3 aphthalin-1-sulfonsäure kinet. kontrollierte α-subst. aphthalin-2-sulfonsäure thermodyn. kontroll. β-subst. Zweitsubstitution X X Z Z X=Subst. 1. rdnung Z=Subst. 2. rdnung

17 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 30 D) xidation von ß-aphthol S 3 a xidation Binaphthol chiral! xidation E) Azofarbstoffe Azokupplung mit Aryl-diazoniumsalzen und aphtholsulfonsäuren S S S 3 3 S 3 S -Säure G-Säure γ-säure 3 S 2 saure Kupplung 2 basische Kupplung 3 S S 3 I-Säure -Säure 2 saure Kupplung 2 2 basische Kupplung 2 3 S S 3 3 S S 3 aphtholblauschwarz 6B Anthracen und enanthern

18 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 31 esonanzenrgie: Anthracen 85 kcal/mol enanthren 99 kcal/mol Daher: Anthracen ist reaktiver als enanthren! A) ydrierung a in Et 9,10-Dihydroanthracen 9,10-Dihydrophenanthren B) xidation Anthrachinon Cr 3 enthrenchinon C) Elektrophile Aromatensubstitution in 9-Stellung Br Br Br 2 Br -Br Br Br Br

19 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 32 öher kondensierte Systeme (eptacen u. eptaphen sind unbekannt!) exacen grün Anthracen farblos Tetracen orange Pentacen violett exaphen orange enanthren farblos Tetraphen farblos Pentaphen gelb Stabilität (aromatischer Charakter) nimmt mit zunehmender Anellierung ab! Diels-Alder-eaktionen (enanthren reagiert nicht) langsam schnell ochkondensierte Systeme Pyren Coronen Chrysen Benzo[a]pyren

20 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite Synthesestrategien Im Gegensatz zu Bezolderivaten werden eteroaromaten meist durch ingaufbauende Synthesen dargestellt (vergl. Substitution an Benzolen, ingschlußreaktionen bei Carbocyclen) Klassische Synthesemethoden Allg.: meist wird die C-X Bindung in eterocyclen durch klassische Substitutions oder Additionsreaktionen gebildet; seltener werden C-C-Bindungen geknüft. etrosynthese: Formaler Schnitt an der C-X Bindung oder daneben xidationsstufen beachten Substitutionsmuster im C beachten Stereochemie beachten Bis-Elektrophil + Bis-ucleophil Y 1 X 1 X 2 X 1 X 2 Probleme: egioisomere Polymerbildung Y 2 Bis-Elektrophile: 1 2 n 1 2 Bis-ukleophile: X X X Beispiel: + 2

21 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite Cyclisierungen Baldwin-egeln: Die allgemeine Geometrie des Übergangszustands entscheidet über die eaktion Bürgi-Dunitz-Winkel: ucleophil u 100 u 120 X S 2 u X 180 omenklatur bei Baldwin: tet = tetraedrisch (S 2) trig = trigonal (C=) dig = digonal (C C) endo = exo = 6-exo-tet 4-exo-trig 5-endo-dig in den ing aus dem ing X X u X Y u Y u u u Bevorzugte eaktionen: tet exo exo exo exo exo trig exo exo exo exo exo (endo) (endo) dig endo endo endo endo endo (exo) (exo) (exo) gilt streng nur für Elemente der 1. Achterperiode: C

22 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 35 Beispiele für die Anwendung der Baldwin-egeln: 5-endo-trig geht nicht, da Geometrie ungünstig 5-endo-dig ame geht gut, da Geometrie günstig 5-exo-tet (Furan Synthese nach Feist-Benari) CEt CEt CEt 5-exo-trig CMe CMe beide sind möglich, daher unselektiv 6-endo-trig CMe

23 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 36 alolactonisierung Lactonisierung in wäßriger Lösung: n X 2 - n X n X Beachte: kinetische/thermodynamische Kontrolle Beispiel (6-exo-tet): I I I 2 C 3 C -tbu -tbu -t Bu - I K 2 C 3, Me I 1,3-Dioxan-2-on 3.3 Cycloadditionen (pericyclische eaktionen) ingbildung über cyclischen Übergangszustand unter strikter stereoelektronischer Kontrolle. WICTIG: Woodward-offmann-egeln (ückel-möbius, Grenzorbitale) Siehe: Ian Flemming: Grenzorbitale und eaktionen organischer Verbindungen (Verlag Chemie).B. Woodward,. offmann: Die Erhaltung der rbitalsymmetrie (Verlag Chemie)

24 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 37 Für eterocyclen sind die folgenden Cycloadditionsreaktionen wichtig: A) 1,3-dipolare Cycloaddition (5-inge) B) etero-diels-alder-eaktionen (6-inge) C) [2+2]-Cycloadditionen (4-inge) D) Chelotrope eaktionen (3 bis 7-inge) A) 1,3-dipolare Cycloadditionen 1,3-Dipole sind dreiatomige Systeme mit 4 π-elektronen. Es können keine esonanzstrukturen ohne Ladungen formuliert werden. WICTIGE 1,3-DIPLE: TYP: X Y Z X Y Z TYP: X Y Z X Y Z Azide C itrone C Diazoverbindungen C Azomethinimide C itriloxide S C itrilsulfide C C Azomethinylide C itrilimide C C Carbonylylide C C itrilylide C S C Thiocarbonylylide

25 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 38 eaktivität: 1,3-dipolare Cycloadditionen verlaufen für gewöhnlich konzertiert, d.h. ohne erkennbare Zwischenstufe. Der cyclische Übergangszustand bildet sich durch suprafacial-suprafacial Anlagerung der beiden Komponenten (Dipol, lefin oder Alkin). Grenzorbitalbetrachtung M LUM LUM M CMe CMe Energie C 2 MeC Me MeC Me LUM LUM M M M Dipol LUM Dipolarophil LUM Dipol M Dipolarophil

26 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 39

27 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 40 a) Azide C C 110 C 18h 42% 58% C C C C C C C 18h - 2 b) itriloxide reaktive Verbindungen, die in situ hergestellt werden müssen (stabil nur mit sperrigen Substituenten) Darstellung: C 2 CS Et 3 C 2 2 -C Et 3 Isoxazoline 1,4,2-Dioxazoline

28 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 41 1,2,4-xadiazole c) itrone (mit Arylsubstituenten mäßig stabil) Darstellung: 1 2 C 3 g C Isoxazolidine MeC C Isoxazoline MeC

29 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 42 B) ETE-DIELS-ALDE-EAKTIE X X X X invers normal X normal Z Z invers X ormaler Elektronenbedarf: M Dien / LUM Dienophil Inverser Elektronenbedarf: LUM Dien / M Dienophil A im Dienophil (Carbonyl) A im Dien X MAL: elektronenreiches Dien elektronenarmes Carbonyl MAL: elektronenarmes Dien elektronenreiches Dienophil

30 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 43 BEISPIELE a) Carbonylverbindungen als Dienophile Ti C 4h CEt EtC CEt EtC CEt 63% CEt Beschleunigung mit Lewis-Säure Me Me Zn 2 24 C 3 Me 3 Si Me 3 Si 43% Danishefsky-Dien b) Iminiumsalze als Dienophile (reaktiver als Carbonylverbindungen) 3 C 2 C 2 24 C C 2 c) Azoverbindungen d) itrosoverbindungen -50 C Bn Bn 61% 72% e) α,β-ungesättigte Carbonyle S 2 Me S 2 Me Me 2 Me 2 EtC Et EtC Et 24 C 12h 60% 24 C 17h 59%

31 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 44 C) [2+2]-CYCLADDITIE klassischer Fall: photochemisch erlaubt mit A als Paterno-Büchi-eaktion a) thermisch erlaubt bei sp-hybridisiertem Kohlenstoff C C C C C C 2 C b) Isocyanate C C Me LUM M Me Me Me 2 S LUM M Ac 2 S Ac D) CELTPE EAKTIE Prinzip: X X X X S2 S 2 S 2 S 2 S 2 S 2 s 4 s 2

32 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite Synthese von Aromaten (spezielle und Biosynthese) eppe Synthese i(c) 3 P C SiMe 3 CpCo(C) SiMe C SiMe 3 SiMe 3 SiMe 3 SiMe 3 SiMe 3 SiMe 3 CpCo(C) 2 Co Dötz Synthese Verknüfung (C) 5 Cr Me C Me Me Cr(C) Cr(C) 5 Me 1) 2) 2 3) xid. Kondensationen Aldol - 2 Mesityloxid Aldol 2-2 2

33 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 46 Diels-Alder-eaktionen 1) ed 2) - 2 3) - 2 Für die Biosynthese von Aromaten siehe auch Shikimisäureweg und Steroidsynthese Anthrachinone Chrysene Biosynthese aus Ketiden SCoA SCoA C acides Tetraketid SCoA exaketid aphthalin-derivate ctaketide Anthrachinone

34 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite SPEZIELLE 6-IG-ETECYCLE 4.1 PYIDI Vorkommen: Entdeckung: Verwendung: Steinkohleteer (ca 0,2%) 1711 an Geruch Base, polares Lösungsmittel, Donorligand u E Allgemeine Eigenschaften elektronenarmer Aromat (ähnlich itrobenzol) elektrophile Substitution geht schlecht nucleophile Substitution geht hervorragend u Derivate: Methylpyridine (besser für elektr. Subst.) E α-picolin β-picolin γ-picolin 2,4-Lutidin 2,6-Lutidin sym-collidin DASTELLUG technisch: 2 C= + 3 C-C + 3 oder Acetylen + 3 an eterogenkatalysator im Labor: über Kondesationsreaktionen oder Cycloadditionen (ingschlußreaktionen) prinzipielle Möglichkeiten: ATZSC KÖKE BEITMEIE VLLADT

35 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 48 a) antzsche Pyridinsynthese (3-Komponenten-eaktion) 1882 C EtC C CEt oder 3 (2 X Carbonylverbindung Aldehyd, Ammoniak) 3 (2 X 1,3-Dicarbonylverbindung Aldehyd, Ammoniak) EtC CEt 2 1) Kond. 2) xid. 2 ox. EtC CEt 1) Verseifung 2) - C 2 b) Kröhnke Pyridinsynthese d a 3 1) 2) Base 3 - Pyridin

36 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 49 c) Breitmeier Pyridinsynthese a d 4 Ac Guareschi-Thorpe Pyridinsynthese a d C C C 2 d) Vollhardt Pyridinsynthese Aktivierung durch Cobalt-Katalyse 2 X C Co C hν, - C Co Co Metallacyclus Komplexierung Co Insertion Co eduktive Eliminierung

37 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 50 EIGESCAFTE V PYIDI Base pks = 5.2 (eaktionen an ing-a 3 C-I I S3 3 2 S 3 B 3 Cr3 F F 3 CS 3 mildes eduktionsmittel Pyridin-Chrom-Komplex xidationsmittel Fluorierungsmittel ELEKTPILE SUBSTITUTI V PYIDI Ladungsdichte rel. zu Benzol (+ = pos. Ladung, - = neg. Ladung) Elektrophil (LUM) kann nur schlecht an Pyridin (M) angreifen! mögliche aromatische Substitutionen an Pyridin: +0,12-0,38 +0,05 +0,15 +0,28 +0,08 +0,24-0,93 g 2+, 2 S 4 S C, 24 h 71% g 2+, Br 2 Br Br C 60% 500 C (radikalisch) Br g 2+, Br C Br Br Br + 40% 60%

38 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 51 besser: Alkyl-substituierte Pyridine 2 2 S 4 / C 6% 2 S 4 / C 2 66% 2 S 4 / C 2 90% S 3 3 S 60 C 74% noch besser: Pyridin--xide 0,65D 5,02D 2,22D 4,25D Darstellung / Spaltung von Pyridin--xiden 2 2 P 3 - P 3 P 3

39 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 52 Elektrophile Substitution von Pyridin--xiden 2 2 S 4 / 3 P 3 100% 100 C 70% 2 2 Pd/C 100% Br 2 / leum Br 70 C Spezielle eaktionen von Pyridin--xiden Grignard: MgBr 2 Ac 2 MgBr Deprotonierung K C C C Alkylierung MeI Me I C Me - Me Acylierung Ac 2 Ac Ac Ac Ac - Ac Ac

40 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 53 Elektrophile Substitution an Pyridonen 80% 2 Br 2 24 C 50% 50% 2 S 4 / 3 24 C 100 C Br 2 Br Br Lithiierung und Metallierung von Pyridinen Br BuLi Li C F 3 C CF 3 LDA D 2 F 3 C F 3 C Li D F 3 C F 3 C Li Li BuLi + unselektiv Me Me Me Me Me Me BuLi E selektiv Li E

41 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 54 ucleophile Substitution (sehr gut bei Pyridinen da elektronenarm) Vergleich der relativen Geschwindigkeit Ar- + Me Ar-Me + 1,0 9, , , , , , ! Anwendung von 2-Chlor--methyl-pyridiniumiodid: Mukaiyama Veresterung (1979) I - I in situ Aktivierung Zn 2 3 Zn 2 Tschitschibabin-eaktion (ydrid als ucleofug) a 2 - a a DMF 110 C a 2 2 a 2 3 fl -78 C 2 2 KMn ucloephile Addition Me MgBr - MgBr Me Me

42 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 55 Dehydropyridine (meist 3-Chlorpyridine, da nucleophile Subst. langsam) Li - Li + cine-subst. (cine-substitution = Subst. an anderer Position als Austrittsgruppe) Befund: Verhältnis der gebildeten Isomere ist vollkommen unabhängig von Austrittsgruppe ACWEIS von Dehydropyridinen: Br BuLi Li - Li ATUSTFFE Synthese nach Ladenburg 1882 Coniin (Gift des Schielings) C 3 3 C-C 250 C Knoevenagel a / Et Synthese nach Späth CEt aet, 130 C icotin (Tabak, isoliert 1809) 1) - C 2 2) LiAl 4 C 3) I aisen I K Strukturaufklärung MeI K K 3 Fe(C) 6 Cr 3 C C (-)-ygrinsäure (Prolinderivat) KMn 4 icotinsäurederivat

43 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 56 C C C 3 C 2 3 C Pyridoxal (Vitamin B 6 ) C 3 C =C 2 =C =C 2 2 Pyridoxol Pyridoxal Pyridoxamin 3 C C 3 C 2 SYTESE (JC 1962, 27, 2705) CEt 110 C Et CEt Et CEt CEt Et CEt CEt CEt CEt LiAl 4 CEt - 2 CEt 4.2. Pyriliumsalze aromatisch, aber wegen xoniumion sehr reaktiv Perchlorat: stabil bis 275 C, reagiert heftig mit Wasser! 2 mit Substituenten wesentlich stabiler und unreaktiver!

44 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 57 Synthese: C C 3 C3 Ac 2 Fe 3 xidation mit Fe 3+ Sn 4 Sn 4 Sn 5 aus Pyridin a C 4 4 S 3 eaktionen: hauptsächlich mit ucleophilen (Angriff an Position 2 des Pyryliumsalzes) 3 / 2 ingöffnung, ingschluß über 2 60% 3 C- 2 t-buk % Pyrone: ähnlich Pyridone! 2-Pyran-2-on 4-Pyran-4-on Et 2 C C 2 Et C 2 Et Diels-Alder-kt. C 2 Et C 2 Et - C 2 C 2 Et

45 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 58 AUSTFFE: hauptsächlich Pyrone C C Kojisäure (aus Zucker durch Bakterien) Maltol (aus Lärchenrinde) Mekonsäure (meist an pium gebunden) Benzopyryliumsalze (Anthocyane, Flavyliumfarbstoffe, Blütenfarbstoffe) Farbe wird durch verschiedene Sunstituenten (-Gruppen, Zucker) bestimmt. 3 verschiedene Gruppen: Cyanidin (blau) Pelargonidin (rot) -Grp. können Zuckerreste tragen Delphinidin (violett)

46 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite Diazine, Triazine, Tetrazine Diazine: Pyridazin pks 2,3 Pyrimidin pks 1,3 Pyrazin pks 0,5 Triazine: 1,2,3-Triazin 1,2,4-Triazin 1,3,5-Triazin Tetrazin: 1,2,4,5-Tetrazin

47 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 60 Pyrimidine Wichtige Synthese: Pinner Barbitursäure pk s Uracil 2 EtC xalester SC 3 S-Methylisothioharnstoff EtC SC 3 C rotsäure (biochem. Zwischenstufe aller Pyrimidinderivate)

48 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 61 eaktionen - desakt. Aromat (wie 1,3-Dinitriobenzol) - Stammverbindung macht keine S E - Substituenten erhöhen die eaktivität 3 2 Ac, 20 C - ucleophile Substitution besonders bei alogenpyrimidinen (stufenweise) S P 5 3 a 2 S 2 2 Pyridazin farblose Flüssigkeit (Sdp. 208 C) 2 Synthese: ,4-Diketon (nach Stetter) 1 Br C + Kat. 1 S aus Furanen

49 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite P 5 Maleinsäureanhydrid u 2 /Pd-C Pyrazin Synthese: [ 2 ] x [ 2 ] x. 2 1 Me 2 Aminosäure 2x * Diketopiperazin *

50 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 63 Verwendung: (Me 3 )BF 4 Me BuLi Me 3 C 3 C Me 3 C Me X C 2 3 C 2 + C Me hohe ee Valin 3 C Me eaktionen: Br S E nur bei aktivierten Pyrazinen 2 Br 2 Ac 2 enazine Grundkörper der Safranine (Beizenfarbstoffe) Synthese: Smp. 171 C, pka Safranin T: 3 C 2 C 3 3 C C ,5-Diaminotoluol o-toluidin 2 Indaninsalz C C 3 2 2

51 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 64 Analoga enoxazin S enothiazin z.b. Methylenblau Me 2 S Me 2 Triazine nur 1,3,5-Triazine von Bedeutung! Synthese: Amidrazon eaktion: v.a. Diels-Alder

52 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 65 symm. Triazin m.p. 80 C farblos Synthese symm.: Trimerisierung von -C -C Base B oder: 2 Formamidin 3 Me Me Me 135 C eaktionen keine eaktion mit Elektrophilen; mit ukleophilen erfolgt ingöffnung (Formylierung) 2 z.b.: 1 /3 K 2 C Cyanurchlorid techn. Synthese aus -C an Aktivkohle als Ankergruppe für Farbstoffe, da jede einzelne -Gruppe auch substituiert werden kann; Et Et 2 Et 2 Atrazin (erbizid) otosyntheseinhibitor

53 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 66 Darstellung von Säurechloriden/ Entwässerung C Cyanurchlorid C Et 3 C Cyanurchlorid C Et 3 xim Triebkraft: Bildung von Cyanursäure - C 1,2,4,5-Tetrazin 132,1 rotviolett Synthese: aus ydrazin + Acylierung 133,4 1 P x ,3-dipolare Cycloaddition von Diazoessigester C C 1) a (verseifen) 2) 2 (x.) - C 2 C C

54 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 67 eaktionen besonders DIELS-ALDE (e -arm) X 1 X X 1 - X 2 1 Pyridazin 4.4 Pteridine, Chinoline, Isochinoline a) Pteridine: aus Pyrimidin + Pyrazin (IUPAC: Pyrazino[2,3-d]pyrimidin - extrem stark e -arm (Tieffeldverschiebung, C im M) Vorkommen: Farbstoffe der Schmetterlinge Pterin Coenzyme Pteridin (gelb) 2 Pterin

55 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 68 Synthese einzige wichtige Synthese ,5-Diaminopyrimidin + 1,2-Dicarbonylverbindung Bsp.: Leukopterin (weißer Farbstoff des Kohlweißlings, 1926 aus (!) Schmetterlingen isoliert) C C 2 Leukopterin (weiß) 2 2 C 2 2 1) 2 2) ed. wichtige aturstoffe: 2 Xanthopterin (gelb, Zitronenfalter) C C 2 Folsäure (orange, Vitamin der B-Gruppe)

56 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 69 Alloxazin Isalloxazin (Flavin) b) Chinoline Isochinoline (umerierung!) Synthesen: Chinoline: SKAUP DEBE-MILLE FIEDLÄDE Isochinoline: BISCLE-APIALSKY PICET-SPEGLE PMMEAZ-FITSC Skraup Doebner-Müller Friedländer Bischler-apiralski Picet-Sprengler Pommeranz-Fritsch Schlittler-Müller Skraup: 2 Beachte: Acrolein wird in situ aus Glycerin gebildet! 2 S 4 S E 2 6-exo-trig xidation!

57 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 70 Doebner-Müller 2 Beachte: hier wird Crotonaldehyd direkt eingestzt! Zn 2 S E 2 6-exo-trig 2-substituierte Chinoline xidation! Friedländer C 2 Lewis Säure 1 Bischler-apiralski X= Picet-Sprengler X= 2 CX 1) P 3 -C Bischler-apiralski 2) xidation 2 -C Picet-Sprengler 1) 2) xidation

58 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 71 Pommeranz-Fritsch C(Et) 2 (Et) 2 C 2 = Schlittler-Müller reduktive Aminierung C(Et) 2 2 EAKTIE E u E u E Addition E u typische eaktionen von Chinolinen: 2 itriersäure 25 C 43% 47% 2 Schwefelsäure 300 C 3 S 90 C thermodyn. Prod. S 3

59 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 72 Addition an Chinoline Br 2 Br 2 Br Br Br Br Br Br Br Br Pyridin als LM - Br 2 Br ucleophile Substitution Br u u geht leichter als bei Pyridin, da neg. Ladung in Zwischenverb. gut verteilt ist. K 225 C Isochinoline: 2 itriersäure 25 C 90% 10% 2 K 2 in fl. Ammoniak 2

60 Vorlesung C 4 (Aromaten und eterocyclen) WS 07/08 Th. Ziegler Seite 73 aturstoffe (viele Alkaloide) Me Me Me Papaverin: piumalkaloid / krampflösend Synthese nach Bischler-apiralski Biosynthese aus Tyrosin Me Me Chinuclidin Fragment Chinin: aus Chinarinde (tropischer Baum, ame nach Inka-König Chinochon) Zellgift, Malariamittel, fiebersenkend Strukturaufklärung: abe, König Totalsynthese: Woodward 1944 Bis-ydrochinin-1,4-phthalzin-diyl-diether (DQ) 2 -PAL Me Me thalazin Fragment Verwendung in der stereoselektiven Synthese für asymmetrische Dihydroxylierungen (Sharpless) S M AD-mix-α L S M L S = small M = medium L = large AD-mix-α: K 2 s 2 (kat.) (DQ) 2 -PAL (kat.) K 3 [Fe(C) 6 ] / K 2 C 3