Interdisziplinäre Behandlung des Vestibularisschwannoms (VS) Strahlentherapeutische Optionen

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1 Interdisziplinäre Behandlung des Vestibularisschwannoms (VS) Strahlentherapeutische Optionen Autor: Priv.-Doz. Dr. med. habil. Klaus Hamm, CyberKnife Zentrum Mitteldeutschland, im Hauptgebäude des HELIOS Klinikums Erfurt, Nordhäuser Str. 74, Erfurt Einführung Was ist Radiochirurgie (Radiosurgery = RS)? Die Hochpräzisionsbestrahlung im Submillimeter-Bereich (gewöhnlich einmalig mit hoher, ablativer Dosis) sehr steiler Dosisabfall am Tumorrand, ein Sicherheitssaum muss nur in Ausnahmen mit bestrahlt werden. Historisches Die Methode wurde bereits in den 1950er Jahren vom schwedischen Neurochirurgen Lars Leksell (für die funktionelle Neurochirurgie) entwickelt und als Radiochirurgie (RS) benannt. Analog einer stereotaktischen Hirnoperation wird der Kopf in einem stereotaktischen Rahmen fixiert (0,3 mm Präzision) und deshalb muss einmalig mit hoher Dosis bestrahlt werden. GammaKnife ist das dazu entwickelte System mit 201 Kobaltstrahlern, das bereits seit 1968 klinisch eingesetzt wird Gammaknife wird häufig noch als Synonym für die RS verwendet. Ab den 1980er Jahren erfolgte die Adaptation der Linearbeschleuniger (LINAC) für die RS und ab 1987 entwickelte John Adler in San Francisco das robotergeführte RS-System CyberKnife (seit 2002 in Europa zugelassen) die notwendige Submillimeter-Präzision wird rahmenlos durch eine kontinuierliche Bildführung mit permanenter Überwachung und Korrektur garantiert damit ist die RS auch hypofraktioniert als multisession radiosurgery (msrs) möglich. Methodik Optionen der Präzisionsbestrahlung im Submillimeter-Bereich: 1 x als Radiochirurgie (RS= RadioSurgery; SRS = Stereotactic RadioSurgery) 3-5 x als hypofraktionierte Radiochirurgie (multisession RadioSurgery = msrs) mit 1 2 mm Unsicherheit 4-15 x als hypofraktionierte Stereotaktische RadioTherapie (hfsrt), x als Stereotaktische RadioTherapie (SRT) Gerätesysteme GammaKnife - nur Kopf nur RS adaptierte LINAC (Novalis) - Kopf und Körper RS / hfsrt / SRT Roboter mit LINAC (CyberKnife) - Kopf und Körper RS / msrs Diese Systeme gewährleisten die Charakteristika der Präzisionsbestrahlungen gerätetechnisch bedingt auf unterschiedliche Weise: Konvergenzprinzip Die Bestrahlung aus vielen verschiedenen Einstrahlrichtungen in das Zielvolumen garantiert dort die Konzentration der Strahlendosis mit steilem Dosisabfall am Tumorrand.

2 Konformität die Eingrenzung der Strahlen (Kollimation) erlaubt eine optimale Anpassung der Dosis auch an unregelmäßige Konturen des Zielvolumens. Rationale für Präzisionsbestrahlungen beim Vestibularisschwannom (VS) - Akustikusneurinom (AN): RS (z. B. 1x12 Gy) eine hohe, damit ablative Dosis zur Vernichtung klonogener Tumorzellen verlangt eine Submillimeter-Präzision und ein möglichst kleines Zielvolumen. SRT (z. B. 27 x 2Gy = 54 Gy) viele kleine Einzeldosen benötigen wegen des täglichen strahlenbiologischen Erholungseffektes eine deutlich höhere Gesamtdosis und erlauben eine geringere Präzision (im Millimeter-Bereich). Damit ist diese Option auch bei größerem Tumorvolumen möglich. Ergebnisse Wir haben 12 Jahre ( ) mit dem Novalis die klassische, rahmenbasierte RS mit konsequent 12 Gy Randdosis und die SRT mit 27 x 2 Gy oder 30 x 1,8 Gy durchgeführt, in der Hoffnung auf einen besseren Hörerhalt die SRT bei Pat.-Wunsch nach entsprechender Aufklärung auch bei kleinen VS. Dabei konnten wir bei den kleinen VS keinen besseren funktionellen Hörerhalt durch die SRT finden. Entscheidend war immer der noch vor der Behandlung vorhandene Hör-Level. Das Tumorvolumen war für den Hörerhalt nicht so entscheidend wie für die Fazialis- und Trigeminus- Funktion. Mit dem CyberKnife (seit 10/2012) garantiert die permanente Bildführung die Submillimeter- Präzision auch rahmenlos. Die größeren VS (ab 4 cm³) werden deshalb ebenfalls ohne zusätzlichen Sicherheitssaum mit msrs 3 x 6 Gy behandelt. Bereits 2001 haben Foote et al. wesentliche Faktoren für die RS von VS zusammengefasst: eine Tumorranddosis von 12 12,5 Gy ist optimal für eine hohe Tumorkontrolle bei niedriger Komplikationsrate, die Dosisreduktion auf dieses Level war wichtigster Faktor für die Senkung von Komplikationen, die Dosis am Hirnstamm ist weniger entscheidend für Neuropathien nach einer RS als die mit bestrahlte Nerven-Länge, vorausgegangene Operationen erhöhen das Komplikationsrisiko, RS ist eine sichere und effektive Behandlung für kleine VS. Rowe et al. (2003) beschrieben die Abhängigkeit der Tumorkontrolle von der Größe des VS bei der RS bis 35 mm Durchmesser 92 % Tumorkontrolle, darüber nur 75 %. Für Tumorvolumina >4 cm3 sollten deshalb die msrs oder SRT zum Einsatz kommen, damit kann auch bei den größeren VS eine Tumorkontrollrate >90 % nebenwirkungsarm erreicht werden in unserer Langzeitserie von 130 Pat. ( ) 92 %. Auch der Fazialiserhalt ist wie bei der OP von der Größe des VS abhängig. So ermittelten Yang et al. (2009) bei einer Metaanalyse 96,2 % über alle Tumoren, jedoch ungünstiger bei Pat. >60 Jahre und VS >1,5 cm³ Volumen. Der Hörerhalt ist dagegen dosisabhängig in einer Metaanalyse (Rykaczewski et al. 2014) wurden Publikationen der Jahre mit einer Auswertung der Jahre verglichen vs fand sich eine niedrigere Randdosis (12,4 Gy vs. 14,2 Gy) und dadurch ein besserer Hörerhalt (66,45 % vs. 51 %). Eine Trigeminusstörung wird abhängig von der Nähe des VS zum N. Trigeminus in 3-5 % beschrieben. Tinnitus und Schwindel sind nicht sicher zu beeinflussende Variablen, weder durch OP noch durch RS/SRT. Diese Symptome beeinflussen aber wesentlich die Lebensqualität der Patienten.

3 In mehreren Publikationen wurde ein Vergleich der Therapieoptionen angestrebt. Eine Metaanalyse Mikrochirurgie vs. Präzisionsbestrahlungen bei kleinen VS (Maniakas et al. 2012) kommt zu dem Schluss, dass bei vergleichbarer Tumorkontrolle nach RS/SRT das Hörvermögen signifikant besser war. Combs u. Mitarb. haben die Erfahrungen mit der RS und SRT bei VS kontinuierlich aufgearbeitet und publiziert hier erkennt man eine Veränderung über die Jahre, 2005 noch eindeutiges Votum für die SRT der VS, seit 2010 dann differenziert entsprechend unserer Erfahrungen - RS für die kleinen VS gleichwertig und ausreichend, eine langdauernde SRT ist da nicht erforderlich. Generell problematischer sind Rezidiv-Behandlungen bei VS eine notwendige mikrochirurgische Intervention nach vorangegangener OP oder Bestrahlung, aber auch eine RS/SRT nach OP oder eine zweite RS/SRT nach erneutem Tumorwachstum. Anhand von Fallbeispielen werden typische und atypische Verlaufsbeobachtungen nach RS und SRT demonstriert. Ziel ist die Tumorkontrolle (Wachstumsstillstand), in > 50 % der Fälle kommt es nach 1-2 Jahren zu einer messbaren Tumorverkleinerung, die häufig im weiteren Verlauf persistiert. Manchmal zeigen sich zunächst passagere reaktive Veränderungen, die selten auch kurzzeitige Schwindelzustände auslösen können und sich in MRT-Kontrollen als temporäre Größenzunahme zeigen. Fazit Grundsätzlich sollte die Behandlung eines VS für die Patienten ein besseres Ergebnis bringen als der natürliche Verlauf, denn für manche Patienten können die Nebenwirkungen der Behandlung gravierender sein als die Symptome durch den Tumor. Entscheidend ist also der richtige Zeitpunkt, wann man welches VS wie behandelt. Es bedarf eines individuellen Strategie-Konzeptes, das Beratung und Koordination an Zentren voraussetzt, die neben den technischen Bedingungen auch das jeweilige interdisziplinäre Team mit entsprechender Erfahrung haben. Die Indikation zum aktiven Handeln und der Zeitpunkt hängen entscheidend vom Verlauf der Beschwerden, dem Tumorwachstum, dem prätherapeutischen Hörvermögen und den Patientenwünschen ab. Der Anspruch von Arzt und Patient an das Management von VS hat sich über die Jahre gewandelt. Die Identifizierung und positive Beeinflussung der für die Lebensqualität bestimmenden Faktoren steht zunehmend im Mittelpunkt. RS und SRT haben sich als für die Tumorkontrolle effektive und nebenwirkungsarme Alternativen zur Mikrochirurgie etabliert. Sie können auch eine OP sinnvoll ergänzen (kombinierte Strategie) und insbesondere bei Tumorrezidiven zum Einsatz kommen. Nur qualitativ hochwertige, dünnschichtige MRT-Sequenzen und CT-Datensätze (jeweils ca. 1 mm lückenlose Schichten) ermöglichen nach entsprechender Bildfusion eine exakte Tumoreingrenzung und radiochirurgische 3D-Bestrahlungsplanung, die auch die geforderte Submillimeter-Präzision für die RS gewährleistet. Denn gerade bei den benignen Tumoren mit scharfem Tumorrand kommt es besonders auf eine geringe Strahlenbelastung des umgebenden Hirngewebes zur Vermeidung von Spätschäden an. Diese Bedingungen werden durch die rahmengestützte Radiochirurgie oder rahmenlos mit der permanenten Bildführung am CyberKnife am besten erfüllt. Eine geringere Präzision im Millimeterbereich kann nur bei der SRT akzeptiert werden. Die Erhaltung und ggf. auch Verbesserung der Lebensqualität sind das ehrgeizige Ziel, das nur durch täglich gepflegte, interdisziplinäre Zusammenarbeit erreicht werden kann.

4 Literatur 1. Foote KD et al.: J Neurosurg Sep; 95(3): 440-9, 2001 Analysis of the risk factors associated with radiosurgery for vestibular schwannoma. 2. Rowe JG et al.: J Neurol Neurosurg Psychiatry 74: , 2003 Gamma knife stereotactic radiosurgery for unilateral acoustic neuromas 3. Yang I et al.: J Neurooncol 93:41-48, 2009 Facial nerve preservation after vestibular schwannoma Gamma Knife radiosurgery 4. Rykaczewski B, Zabek M. Contemp Oncol (Pozn)18(1):60-6, 2014 A meta-analysis of treatment of vestibular schwannoma using Gamma Knife radiosurgery. 5. Maniakas A, Saliba I, Otol Neurotol.Dec;33(9): , 2012 Microsurgery versus stereotactic radiation for small vestibular schwannomas: a meta-analysis of patients with more than 5 years' follow-up. 6. Arthurs BJ et al Neurosurg Rev. Jul;34(3):265-77; discussion 277-9, 2011 A review of treatment modalities for vestibular schwannoma. 7. Persson O, et al Acta Neurochir (Wien).Jun;159(6): , 2017 Stereotactic radiosurgery vs. fractionated radiotherapy for tumor control in vestibular schwannoma patients: a systematic review. 8. Kessel KA, Fischer H, Vogel MM, Oechsner M, Bier H, Meyer B, Combs SE. Strahlenther Onkol. Mar;193(3): , Fractionated vs. single-fraction stereotactic radiotherapy in patients with vestibular schwannoma : Hearing preservation and patients' self-reported outcome based on an established questionnaire. 10. Gauden A, Weir P, Hawthorne G, Kaye A, J Clin Neurosci. Dec;18(12): , 2011 Systematic review of quality of life in the management of vestibular schwannoma

5 51. Fortbildungsveranstaltung für HNO-Ärztinnen und -Ärzte 2017 Onkologie in der HNO RT 2 Interdisziplinäre Behandlung des Vestibularisschwannoms (VS) - Strahlentherapeutische Optionen Novalis 05/00 03/12 CyberKnife seit 10/12 Klaus Hamm CyberKnife Zentrum Mitteldeutschland im Hauptgebäude des HELIOS Klinikum Erfurt

6 Gliederung Einführung Was ist Radiochirurgie (RS)? Historisches Methodik 1 Optionen der Präzisionsbestrahlung & Gerätesysteme 2 Präzision & Rationale Ergebnisse (Metaanalysen/Reviews) 1 Risikofaktoren/Tumorkontrolle/Fazialiserhalt 2 Metaanalysen Hörerhalt/ Review Beh.-optionen 3 Reviews RS vs. SRT/ Lebensqualität messen Fallbeispiele typische/ atypische/ Rez. Fazit

7 Einführung Was ist Radiochirurgie (radiosurgery=rs)? Eine Hochpräzisions-Bestrahlung im Submillimeter-Bereich! Historisches : - wurde in 1950er Jahren vom Neurochirurgen Lars Leksell entwickelt und als Radiochirurgie (RS) benannt analog einer stereotaktischen Hirnoperation wird mit stereotaktischer Ringfixierung (Präzision 0.3mm) nur 1 hohe Dosis auf den Zielpunkt gestrahlt. GammaKnife ist das dazu entwickelte System, ab 1968 im klin. Einsatz (oft noch als Synonym verwendet) - ab den 1980er Jahren Adaptation der entwickelten Linearbeschleuniger (LINAC) = für die RS adaptierte oder dedizierte LINAC - ab 1987 entwickelt John Adler das robotergeführte RS- System (CyberKnife) 1999 FDA-Zulassung 2002 auch in Europa zugelassen [rahmenlos wird die notwendige Submillimeter-Präzision kontinuierlich bildgeführt überwacht und korrigiert ]

8 Konvergenz- Prinzip Konformität durch Strahlenkollimation Methodik - 1 Optionen der Präzisionsbestrahlung mit Submillimeter-Präzision 1 x Radiochirurgie (RS= RadioSurgery ; SRS= Stereotactic RadioSurgery) 3-5 x Hypofrakt. Radiochirurgie (multisession RadioSurgery =msrs) im Millimeter-Bereich ( mit 1-2mm Unsicherheit ) 4-11x hypofrakt. Stereotaktische RadioTherapie (hfsrt) 27-30x Fraktionierte Stereotaktische RadioTherapie (fsrt / SRT) Gerätesysteme: GammaKnife (201 Kobaltquellen) nur Kopf - nur RS dedizierter LINAC z.b. Novalis Kopf und Körper - RS / hfsrt / SRT CyberKnife (LINAC auf Roboterarm) Kopf und Körper - RS / msrs

9 Methodik - 2 Präzision & Rationale Wie ist die Präzision garantiert erreichbar? Stereotaxie (Fixierung im stereotaktischen Rahmen/Ring) permanente Bildführung (IGRT = Image Guided RadioTherapy) Rationale für Präzisionsbestrahlungen beim Vestibularisschwannom (VS) = Akustikusneurinom (AN): RS 1x12 Gy hohe, damit ablative Dosis zur Vernichtung klonogener Tu.-zellen Voraussetzungen: Submillimeter- Präzision (0,2-0,3mm) kleines Volumen SRT 27x2Gy=54 Gy viele kleine Einzeldosen mit strahlenbiologischem Erholungseffekt, damit höhere Gesamtdosis notwendig für größeres Tumorvolumen mit geringerer Präzision (1-2mm)

10 Ergebnisse - 1 Risikofaktoren Foote KD et al. (Dpt. of Neurosurg.,Univ. of Florida): J Neurosurg Sep; 95(3): 440-9, 2001 Analysis of the risk factors associated with radiosurgery for vestibular schwannoma. 1. Dosisreduktion war wichtigster Faktor für Senkung von Komplikationen 2. Tumorranddosis von 12-12,5 Gy optimal für hohe Tumorkontrolle (>90%) und niedrige Komplikationsrate 3. Dosis am Hirnstamm ist weniger entscheidend für Neuropathien nach RS als die Länge der mit bestrahlten Nerven. 4. Vorangegangene OP erhöhen das Komplikationsrisiko 5. RS ist eine sichere und effektive Behandlung für kleine AN Tumorkontrolle Rowe JG et al. (Dpt.of stereotactic radiosurgery, Sheffield, UK): J Neurol Neurosurg Psychiatry 74: , 2003 Gamma knife stereotactic radiosurgery for unilateral acoustic neuromas Tumorkontrolle 92% bei AN < 35 mm Durchmesser 75% bei AN > 35 mm Durchmesser Fazialiserhalt Yang I et al. (Dpt. Of Neurological Surgery, Univ. of San Francisco, California): J Neurooncol 93:41-48, 2009 Facial nerve preservation after vestibular schwannoma Gamma Knife radiosurgery abhängig von der AN-Größe (wie auch bei OP) ( Metaanalyse von 2204 Patienten - Fazialiserhalt 96,2% über alle Tumoren ungünstiger bei Patienten > 60 Jahre und Tumoren > 1,5 cm 3 Volumen

11 Ergebnisse - 2 Dosis und Hörerhalt Rykaczewski B, Zabek M. Contemp Oncol (Pozn)18(1):60-6, 2014 A meta-analysis of treatment of vestibular schwannoma using Gamma Knife radiosurgery Artikel von ausgewertet + Vergleich mit Auswertung der Jahre Randdosis niedriger (von durchschnittl. - 12,4 Gy vs. 14,2 Gy ) 2. Hörerhalt besser ( von durchschnittl. - 66,45% vs. 51% ) Vergleich Behandl.- optionen Maniakas A, Saliba I, Otol Neurotol.Dec;33(9): , 2012 /HNO Univ. Montreal, Quebec Microsurgery versus stereotactic radiation for small vestibular schwannomas: a meta-analysis of patients with more than 5 years' follow-up Artikel mit FU > 5 Jahre und brauchbarem Hörvermögen vor Therapie ausgewertet im Vergleich OP und SRS/SRT 1. SRS/SRT mit signifikant besserem Hörvermögen (p<0,001) 2. Langzeit- Tumorkontrolle vergleichbar (p=0,122) Arthurs BJ et al Neurosurg Rev. Jul;34(3):265-77; discussion 277-9, 2011 / Gamma Knife Spokane, USA A review of treatment modalities for vestibular schwannoma. - Lit ausgewertet Beobachten / OP / SRS / SRT 1. Beobachten 29-54% Tumorwachstum ; 54-63% Hörerhalt 2. SRS - 2-4% weitere Therapie notwendig ; 44-66% Hörerhalt, aber Verbesserung durch Dosisreduktion 3. SRT - 3-7% weitere Therapie notwendig ; 59-94% Hörerhalt, aber keine Langzeitverläufe 4. OP - ca.2% weitere Therapie notwendig ; häufiger Hörverlust und Fazialisparese

12 Ergebnisse - 3 RS vs. SRT Persson O, Bartek J Jr, Shalom NB, Wangerid T, Jakola AS, Förander P. Acta Neurochir (Wien).Jun;159(6): , 2017 (Karolinska, Stockholm) Stereotactic radiosurgery vs. fractionated radiotherapy for tumor control in vestibular schwannoma patients: a systematic review - Lit : mindestens 50 Pat. mit FU > 5 Jahre: keine Studie randomisiert; Fallserien, deshalb keine Metaanalyse 17 Serien RS : Rez. 5,0% ; Hörverschlechterung 49% ; Fazialisverschlechterung 3,6% ; Trigeminusstörung 6,0% 2 Serien SRT : Rez. 4,8% ; Hörverschlechterung 45% ; Fazialisverschlechterung 11,2% ; Trigeminusstörung 8,4% Kessel KA, Fischer H, Vogel MM, Oechsner M, Bier H, Meyer B, Combs SE. Strahlenther Onkol. Mar;193(3): , 2017 Fractionated vs. single-fraction stereotactic radiotherapy in patients with vestibular schwannoma : Hearing preservation and patients' self-reported outcome based on an established questionnaire. RS und SRT sind vergleichbar in Tumorkontrolle und Hörerhalt, damit SRT nicht bei kleinen Tu. notwendig! Patientenbefragung korreliert bei Tinnitus, Fazialis- und Trigeminusfunktion mit dokumentierten Befunden, aber nicht bei Schwindel, Gleichgewicht und subjektiv empfundener Hörbehinderung Lebensqualität messen Gauden A, Weir P, Hawthorne G, Kaye A, J Clin Neurosci. Dec;18(12): , 2011/ Neurosurgery, Melbourne Systematic review of quality of life in the management of vestibular schwannoma - 47 Artikel ausgewertet, 8 waren prospektiv, keine randomisiert, meist SF-36 verwendet 1. heterogen mit methodischen Defiziten - Metaanalyse war nicht möglich 2. gute randomisierte Studien sind erforderlich

13 Fallbeispiel RS VS Stadium 1 Verlauf vor der RS zunächst wait and watch mit Hörverschlechterung und Tumorwachstum Verlauf nach RS Hörerhalt und partielle Tumorregredienz

14 Weitere typische Fallbeispiele typischer Verlauf nach RS (1 x 12 Gy) VS 0,5 cm³ typischer Verlauf nach msrs (3 x 6 Gy) VS 4,5 cm³ typischer Verlauf nach SRT (27 x 2 Gy) VS 3,5 cm³

15 Atypische Fallbeispiele Verlauf cystisches VS nach RS ungewöhnlicher Verlauf VS nach RS

16 Rezidiv nach RS Verlauf VS nach RS 07/2004 Rez. 01/2008 Verlauf Rez.-VS nach 2. RS 01/2008 und 06/2017

17 Fazit für die Praxis RS, msrs und SRT sind effektiv + nebenwirkungsarm: bei Rest- oder Rezidivtumoren nach OP, bei hohem OP- Risiko als Alternative zur OP Schwindel kann nach RS auch temporär stärker sein Größenzunahme nach RS ist überwiegend temporär multisession radiosurgery (msrs) oder SRT sind bei größeren Tumoren (ab 4 cm³ Volumen) + inkompletter Faz.-parese zu empfehlen individuelle, interdisziplinäre Therapieentscheidung ist unabdingbar und muss auch den Pat.-wunsch nach entsprechender Aufklärung akzeptieren

18 Fragen Was sind die Besonderheiten der Radiochirurgie? Wann wird ein VS wie bestrahlt? Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit