Diabetische Nephropathie und Progression

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1 Reerat beim Wintermeeting der Österreichischen Gesellschat ür Nephrologie am , Hotel Jagdho, Ho bei Salzburg H Rennke, UpToDate Feb 2015 Diabetische Nephropathie und Progression Univ.Doz. Dr. Friedrich Prischl Bereich Nephrologie, 4. Interne Abteilung Klinikum Wels-Grieskirchen GmbH mail: riedrich.prischl@klinikum-wegr.at!

2 Spectrum o renal disease in diabetes Diabetes Diabetic kidney disease Albuminuric Nonalbuminuric J Teng et al. Nephrology 19: , Non-diabetic kidney disease Indicators: Absence o retinopathy Short diabetes duration Atypical chronology Hematuria Systemic disease Nephrotic syndrome Relevance: Potentially treatable Potential remission!

3 Progressionsvorhersage bei DKD anhand Albuminurie Figure 1 rom: RA Hoeield et al. Nephrology Dialysis Transplantation 26: , DKD = diabetic kidney disease!

4 Die Schlagzeilen Epidemiologie: Inzidenz von DM 2 zur NET sinkt Neuere pathophysiologische Aspekte Diagnosestellung bei Diabetes und diabetischer Nierenerkrankung Neues (und altes) zur antidiabetischen Therapie Prognoseaktoren Komplikationen und Comorbidität Leitlinien und Therapieziele national und international Zukuntsentwicklungen!

5 Natürlicher Verlau der Nephropathie-Entstehung bei Typ 1 Diabetes Typ 1 DM ohne NP Mikroalbuminurie Nephropathie alle 15 a 30 a ESRD Nach: TJ Orchard et al. Diabetes 39: 1116, 1990 and M Krolewski et al. Kidney Int 50: 2041, 1996.

6 Modern day clinical course o o type 1 diabetes mellitus ater 30 years duration* Cum. Incidence prolierative retinopathy Nephropathy at 30 years: 25 % DCCT-conventional 17 % Pittsburg EDC 9 % DCCT Intensive Cum. Incidence cardiovascular disease Pittsburg Epidemiology Diabetes Complications DCCT Conventional therapy DCCT Intensive Therapy Aus: * Arch Intern Med 169 (14): , 2009.

7 Nephropathie-Entwicklung bei Typ 2 Diabetes Typ 2 DM ohne NP Mikroalbuminurie Proteinurie Niereninsuizienz 69,2 30,8 25,0 5,0 0,8 Nach: AI Adler et al. Development and progression o nephropathy in type 2 diabetes: The UKPDS 64. Kidney Int 63: 225, 2003

8 387 Millionen Diabetiker weltweit 46,3% nicht diagnostiziert Nach: The International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 6th edition revision Last accessed: March 2nd, 2015.!

9 Ca. 52 Mio. Europäer haben Diabetes (International Diabetes Federation) Nach: The International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 6th edition revision Last accessed: March 2nd, 2015.!

10 Diabetes-Prävalenz Österreichischer Diabetesbericht 2013 Österreichische Bevölkerung >14a 5916 DiabetikerInnen je EW Nicht-Diabetiker Ärztl. diagostizierte Diabetiker Vermutete Dunkelzier Diabetiker R Griebler et al. Österr. Diabetesbericht 2013; BM G. Zahlenschätzungen nach Österr.Gesundheitsberagung 2006/2007 und Schätzung der internationalen Diabetesvereinigung von Accessible via

11 Prävalenz: Diabetes und chronische Nierenerkrankung Verteilung der Patienten über die Stadien der chronischen Nierenerkrankung 1 CKD 1 CKD 2 CKD 3 CKD Stadium egfr (ml/min) % Patienten Keine CKD CKD 4 5 keine CKD 90* ~55% 1 90** ~10% ** ~12% ~20% 4 5 <29 ~3% Keine Albuminurie, ** Albuminurie. CKD: Chronic kidney disease ~ chronische Nierenerkrankung; egfr: Estimated ~ errechnete glomeruläre Filtrationsrate. Nach: NHANES IV, und 1 Koro CE, et al. Clin Ther 2009;31:

12 Inzidente Patienten mit chronischer Nierenersatz-Therapie nach primär renaler Diagnose, : 50 Jahre Dialysetherapie in Österreich Vask(70-79) DM-2 DM-1 Rest(82-99) IN/PN(20-39) Aus: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantations-Register. Jahresbericht Last accessed March 8th, Hered(40-69) GN(10-19) SN(00)!

13 Jährliche Inzidenz zur Nierenersatztherapie (HD + PD) in Österreich: Typ 1- und Typ 2-Diabetes F Prischl, R Kramar et al. Austrian Dialysis-Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant,!

14 Alter bei Dialysebeginn: Nicht-DM vs. Typ 1-DM vs. Typ 2-DM T2-DKD-ESRD-Pts. non-dkd-esrd-pts. T1-DKD-ESRD-Pts Fig.2 rom_ F Prischl, R Kramar et al. Austrian Dialysis- Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant.!

15 Number o patients PMP Annual incidence to renal replacement therapy in Austria: Type 1- and type 2-diabetic kidney disease with ESRD Type 2-DKD-pts Type 2_DKD-pts adjusted Type 1-DKD-pts Type 1-DKD-pts adjusted Year! Crude data and data adsjusted or the EU-27 age and gender distribution per million population (PMP). F Prischl, R Kramar et al. Austrian Dialysis-Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant,

16 Number o patients PMP Annual incidence to renal replacement therapy in Austria: Diabetic vs. non-diabetic kidney disease Non-DKD-pts Type 2-DKD-pts Type 1-DKD-pts Year Non-DKD-pts adjusted Type 2-DKD-pts adjusted Type 1-DKD-pts adjusted Crude data and data adsjusted or the EU-27 age and gender distribution per million population (PMP). F Prischl, R Kramar et al. Austrian Dialysis-Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant,!

17 Survival probability 5-Jahres-Überleben bei diabetischen ESRD- Patienten: 1997/98 versus 2007/08 1 0,9 0, Wahrscheinlichkeit 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, PatSurv(m ) Survival in months! Fig.3a rom: F Prischl, R Kramar et al., Austrian Dialysis- Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant.

18 5-Jahres-Überleben: Nicht-Diabetiker Perioden-Vergleich 1997/98 mit 2007/08 1 0,9 0, Wahrscheinlichkeit 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, PatSurv(m ) Fig.3b rom: F Prischl, R Kramar et al., Austrian Dialysis- Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant.!

19 Diabetic kidney disease Incidence rates in dierent countries Country Incidence rate o ESRD due to DKD - pmp Diabetes national prevalence % Norway The Netherlands Spain Denmark Sweden France Belgium Austria Japan USA Modiied rom Table 3 in: PR van Dijk et al. BMJ Open 2015;5;e doi: /bmjopen Data based on DKD = diabetic kidney disease, ESRD = end stage renal disease, pmp = per million population!

20 Incidence or ESRD attributed to diabetes in USA and Puerto Rico Auch in USA größere regionale Unterschiede! * Erwachsene, behandelt ür DM, stiegen von ~9 au ~19 Mio Menschen! * ESRD-Inzidenz absolut von (1996) au (2007) gestiegen! * Rate (ESRD/ Diabetiker) iel von 304,5 (1996) au 199,1 (2007)! Aus: Morbidity and Mortality Weekly Report Vol.59, No. 42, Oct 29, 2010.

21 Prävalenz von Patienten an Nierenersatztherapie % % 52% % 52% % 51% % n = 6929 n = 7233 n = 7513 n = % % n = % % n = % % 3 49% 50% % n = 8325 n = % % n = % % n = 8933 Hämodialyse Peritonealdialyse Transplantation! Aus: R Kramar. Österreichisches Dialyse- und Transplantationsregister ÖDTR, Jahresbericht 2013 der Österreichischen Gesellschat ür Nephrologie (mit Zusatzauswertungen). last accessed March 8th, 2015

22 Number o patients PMP Type 1- and type 2-diabetic kidney disease with ESRD Prevalence to RRT in Austria PMP: Type 2-DKD-pts Type 2_DKD-pts adjusted Type 1-DKD-pts Type 1-DKD-pts adjusted Year! Crude data and data adsjusted or the EU-27 age and gender distribution per million population (PMP). F Prischl, R Kramar et al. Austrian Dialysis-Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant,

23 Number o patients PMP Diabetic and non-diabetic kidney disease with ESRD Prevalence to RRT in Austria PMP: Non-DKD-pts Type 2-DKD-pts Type 1-DKD-pts Crude data and data adsjusted or the EU-27 age and gender distribution per million population (PMP). F Prischl, R Kramar et al. Austrian Dialysis-Transplant-Registry. Nephrol Dial Transplant, Year Non-DKD-pts adjusted Type 2-DKD-pts adjusted Type 1-DKD-pts adjusted!

24 Diabetes als ESRD-Ursache versus Diabetes als Comorbidität Kein Diabetes n=10602 DM ESRD- Ursache n=3624 DM Comorbidität n=1193 p< Ursache vs. Comorb. Alter a 62.8± ± ± Männlich % Zerebrovaskuläre Erkrankung % Periphere art. Verschlusskrankheit % Koronare Herzkrankheit % Patienten aus Österreich MA Schroijen, MWM van de Luijtgaarden, M Noordzij, P Ravani, F Jarraya, F Collart, KG Prütz, DG Fogarty, T Leivestad, FC Prischl, C Wanner, FW Dekker, KJ Jager, OM Dekkers. Diabetologia 56: , 2013.

25 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit Kein-DM vs DM-PRD vs DM-Comorb Kein Diabetes Diabetes als Comorbidität (Co-M) Diabetes primäre Nierenerkrankung (PRD) MA Schroijen, MWM van de Luijtgaarden, M Noordzij, P Ravani, F Jarraya, F Collart, KG Prütz, DG Fogarty, T Leivestad, FC Prischl, C Wanner, FW Dekker, KJ Jager, OM Dekkers. Diabetologia 56: , 2013.

26 Glucose-Hömöostase Enge Regulation zw. ~60 und 160 mg% Teleologisch sinnvoll, warum? Akute Eekte: Geahr der diabetischen Ketoacidose Geahr der hyperosmolaren Entgleisung Hypoglycämie-Geahr mit Arrythmien, neurologische Dysunktion, Koma, Krampanälle, Tod. Aus: JE Gerich. Diabetic Medicine 27: , Chronische Eekte: Geahr der diabetischen Retinopathie Geahr der diabetischen Neuropathie Geahr der diabetischen Nephropathie Geahr der prämaturen Atherosklerose!

27 Renales Glucose-Handling: 3 Mechanismen Glucose-Freisetzung in die Zirkulation via Gluconeogenese Glucose-Aunahme aus der Zirkulation (ür den eigenen Energiebedar) Reabsorption von Glucose aus dem Glomerulumiltrat zur Glucose-Konservierung Erstbeschreibung: H Bergman & DR Drury. The relationship o kidney unction to the glucose utilization o the extra abdominal tissue. Am J Physiol 124: , Aus: JE Gerich. Diabetic Medicine 27: , 2010.!

28 Mechanisms and sources o glucose release into the circulation in the post-absorptive state Overall rate ~ µmol/kg/min (%) 10 Hepatic contribution (75-80) Glycogenolysis (45-50) Gluconeogenesis (25-30) Renal contribution (20-25) Glycogenolysis 0 Gluconeogenesis (20-25) Ater hours overnight ast: Glucose release 75-80% liver and 20-25% kidney Ater 48 hours asting: Virtually all glucose released is rom gluconeogenesis, and liver and kidney contribute ~equally From: Gerich JE. Diabtes Obes metab 2: , Landau BR et al. J Clin Invest 98: , Stumvoll M et al. Diabetologia 40: , 1997.!

29 Mechanisms and sources o glucose release into the circulation in the post-absorptive state Overall rate ~ µmol/kg/min (%) 10 Hepatic contribution (75-80) Glycogenolysis (45-50) Gluconeogenesis (25-30) Renal contribution (20-25) Glycogenolysis 0 Gluconeogenesis (20-25) Ater hours overnight ast: Glucose release 75-80% liver and 20-25% kidney Ater 48 hours asting: Virtually all glucose release is rom gluconeogenesis, and liver and kidney contribute ~equally Nach: Gerich JE. Diabtes Obes metab 2: , Landau BR et al. J Clin Invest 98: , Stumvoll M et al. Diabetologia 40: , 1997.!

30 Die Realität: 3x täglich postprandial state von 4-6 h Glucose ingestion Plasma- Glucose Plasma- Insulin Plasma- Glucagon Hepatische Glycogenolyse hört au Auüllung hepatischer Glycogenspeicher Renale Gluconeogenese 2ach ~60% d. endogenen Glucosereisetzung Nach: Gerich JE. Diabetes Obes Metab 2: , Meyer C et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 282: E419-E427, Meyer C et al. Diabetes 48: , 1999.!

31 Glucose-Utilisation Nach einer Glucose-Mahlzeit ~ 45 % werden hepatal in Glycogen umgebaut ~ 30 % werden in die Muskulatur augenommen und später in Glycogen umgebaut ~ 15 % werden vom Gehirn augenommen ~ 5 % werden vom Fettgewebe augenommen ~ 10 % werden von den Nieren augenommen (vor allem in der Medulla [wo eine sehr niedrige O 2 -Spannung herrscht] zur Energiegewinnung mittels anaerober Glycolyse ~ Warburg-Eekt) Die Nieren produzieren g, metabolisieren g, iltrieren und reabsorbieren ~180 g Glucose in 24 Stunden. Nach: Gerich JE. Diabetes Obes Metab 2: , Meyer C et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 282: E419-E427, 2002.!

32 Glukose-Dysregulation bei chronischer Niereninsuizienz Eingeschränkte Nierenunktion Reduzierte Katecholamin Freisetzung renaler Insulinabbau Urämie- Toxine Sek. Hyperpara Vitamin D renale Gluconeogenese Urämische Malnutrition renale Insulin- Clearance hepat. Insulin- Abbau Insulin- Resistenz Insulin- Bildung Hyperglykämie Hypoglykämie Glukose- Dysregulation Adapted rom: CP Kovesdy et al. AJKD 52: , 2008 & ME Williams et al. AJKD 63, Suppl.2: S22-38, 2014!

33 High altitude may alter oxygen availability and renal metabolism in diabetics!

34 Phenotypic characteristics o diabetic kidney involvement Normale vs. diabetische Nieren bei 20%iger (norm) u.10%iger O 2 -Inspiration: Renale O 2 -Aunahme bei DKD erhöht (Q O2 ) Gewebe-pO 2 vermindert (=Gewebehypoxie) Bei verminderter O 2 -Inspiration (10%): Q O2 bleibt erhöht, po 2 sinkt ab Laktat steigt an, Pyruvat sinkt, Reduktion der NAD+/NADH Ratio Verschiebung in Richtung Warburg- Metabolismus (= anaerobe Glycolyse) Figure 1 rom: RC Blantz. Kidney Int 86: 7-9, 2014.!

35 Anatomical 1 H MRI overlaid with metabolic maps during altered O 2 Figure 2 ad 3 rom: C Laustsen et al. Kidney Int 86: 67-74, 2014.!

36 Phenotypic characteristics o diabetic kidney involvement Normale vs. diabetische Nieren bei 20%iger (norm) u.10%iger O 2 -Inspiration: Renale O 2 -Aunahme bei DKD erhöht (Q O2 ) Gewebe-pO 2 vermindert (=Gewebehypoxie) Bei verminderter O 2 -Inspiration (10%): Q O2 bleibt erhöht, po 2 sinkt ab Laktat steigt an, Pyruvat sinkt, Reduktion der NAD+/NADH Ratio Verschiebung in Richtung Warburg- Metabolismus (= anaerobe Glycolyse) Impliziert größeren mitochondrialen Stress Adapted rom: RC Blantz. Kidney Int 86: 7-9, 2014.!

37 Diagnosis and Classiication o Diabetes Mellitus* 1.) HbA1c 6.5 %. Der Test sollte in einem Labor durchgeührt werden, das eine NGSP- (=National Glycohemoglobin Standardization Program) zertiizierte Methode verwendet, die au den Diabetes Control and Complications Trial Reerenztest standardisiert ist. American Diabetes Association. Diabetes Care, January 2013, 36, Suppl.1: S13

38 Neue HbA1c-Standardisierung nach IFCC* HbA1c (%) HbA1c (mmol/mol; IFCC) Eselsbrücke : Merke 4 ~ 20, danach in 11er-Schritten weiter nach oben * sowie nach gemeinsamer Empehlung der Österreichischen Gesellschat ür Laboratoriumsmedizin und Klinische Chemie und der Österreichischen Diabetes Gesellschat vom (Version 4.2)

39 Flussdiagramm der initialen Abklärung bei diabetischer Nierenerkrankung Aus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.

40 ÖDG und ÖGN Stadieneinteilung diabetische Nephropathie Stadium Deiniert durch Albuminurie mg/24h 1 1 a Mikroalbuminurie b Makroalbuminurie >300 2 leichtgradig 3 GFR ml/min/1.73m² > a mittelgradig >300 3 b mittelgradig hochgradig terminal abnehmend <15 M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.

41 Indikationen ür eine Nierenbiopsie bei Diabetes Kurze Diabetesdauer (<5 Jahre) Akuter Beginn der Nierenerkrankung Nephritisches Harnsediment (auch bei DN nicht selten Hämaturie!) Fehlende Retinopathie / Neuropathie (DM Typ 1) Klinische oder serologische Beunde als Hinweis ür andere Nierenerkrankung (z. B. ANA, ANCA, Komplement, Hepatitis, M-Gradient...) Unklare akute Verschlechterung der Nierenunktion Bei enger Biopsie-Indikation zu erwarten: 1/3 DN 1/3 DN und NDNK 1/3 NDNK Nach: K Lhotta, 10. Nephrologisches Seminar in Wels am

42 The modern spectrum o renal biopsy indings in patients with diabetes Auswertung aller Nierenbiopsien des Jahres 2011; n=2642; davon Patienten mit Diabetes: n=620 (23,5%). Table1: Key demographic and clinical data at time o biopsy SG Sharma et al. Clin J Am Soc Nephrol 8: , 2013

43 Pathologic classiication o diabetic nephropathy 1 Class Description Inclusion criteria I Mild or unspeciic changes on light microscopy; conirmed GBM changes proven by electron microscopy Biopsy indings do not meet criteria or class II-IV lesions. GBM >395 nm in ; GBM >430 nm in individuals. 9 years o age IIa Mild mesangial expansion Findings do not meet criteria or III- IV lesions; mild mesangial expansion in >25 % o observed mesang. IIb Severe mesangial expansion Findings do not meet criteria or III- IV lesions; severe mesang. expansion in >25 % o observed mesang. III IV Nodular sclerosis (Kimmelstiel-Wilson lesions) Advanced diabetic glomerulosclerosis Findings do not meet criteria or IV lesions; one nodular sclerot. lesion Global glomerular sclerosis in >50 % o glomeruli; lesions class I-III T Tervaert et al. J Am Soc Nephrol 21: , 2010.

44 Kritikpunkte / Fragen 1 zur Pathologischen Klassiikation Klinischer Verlau von Typ 1 und Typ 2 Diabetes sehr unterschiedlich (Typ 2 DM-Verlau sehr heterogen trotz Proteinurie) Diabetische Retinopathie bei 100% der Typ 1 DM mit Nephropathie, aber nur ca.50% bei Typ 2 DM Typ 1 DM: Parallelität von glomerulären Läsionen mit vaskulär/tubulär/interstitiellen Läsionen, nicht aber bei Typ 2 DM: Sehr heterogenes Bild Keine Korrelation zur Klinik Typ 1 DM: Dierentialdiagnosen möglich Aber: Wichtiger 1. Schritt in die richtige Richtung Nach: 1) P Fioretta & M Mauer. Nature Reviews Nephrology 6, No. 9: , ) TWC Tervaert et al. J Am Soc Nephrol 21, no. 4: , 2010.

45 Renal prognosis a long time ater renal biopsy on pts. with diabetic nephropathy K Mise et al. Nephrology Dialysis Transplantation 29: , 2014.!

46 Renal survival rates according to histological classiication Signiikante Unterschiede in allen untersuchten Parametern! K Mise et al. Nephrology Dialysis Transplantation 29: , 2014.!

47 Flow chart or classiying diabetic nephropathy histologically KLINISCH: Charakteristische Trias Nieren morphologisch zumeist normal groß oder vergrößert Je nach Dauer: Mikroalbuminurie Nephrotisches Syndrom Prolierative diabetische Retinopathie Cave: Es kann auch anders sein Nach: GL Bakris. UpToDate Oct 28th, 2013 Aus: Tervaert T W C et al. JASN 2010;21:

48 Nicht-medikamentös: Therapieansätze multiaktoriell Überlebensstil-Modiikation Ernährung - Gewichtsnormalisierung Bewegung Medikamentös: Diabeteseinstellung Ziel-orientiert: Blutzucker nüchtern postprandial HbA1c Lipidstowechsel-Einstellung Bluthochdrucktherapie

49 Treatment approach to management o hyperglycemia ADA/EASD 2014 Figure depicts elements to consider when making decisions about HbA 1c targets or speciic patients. Scale is not designed to be applied rigidly but to serve as a broad ramework to assist in determining glycaemic targets. Adapted rom: Ismail-Beigi, et al. Ann Intern Med 2011;154:554 9; Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012; 35: !

50 Therapieoptionen bei Diabetes und chronischer Niereninsuizienz -Glucosidase Inhibitoren DPP 4 Inhibitoren GLP-1 Analoga SGLT 2 Hemmer Kohlenhydrate Sulonylharnstoe, Prandiale Insulinreleaser: Stimulieren die Insulinsekretion Insulin (I) Glucagon I I G = Glukose G I Metormin Abbildung modiiziert 2015, nach M Clodi Insulin Glitazone!

51 Comparative eectiveness o incident oral antidiabetic drugs on kidney unction VA s with incident OAD prescription VA s excluded: missing data, serious illness, egfr<60 ml/min etc. M S R Age years Male % White % Crea mg/dl Microalb % HbA1c % RR syst RR diast Metormin Sulonylurea Rosiglitazon N=61104 N=30550 N=1923 M S R BMI kg/m² RAAS-I % Statin % AM Hung et al. Kidney International 81 (7): , 2012.

52 Cumulative incidence % Comparative eectiveness o incident oral antidiabetic drugs on kidney unction Sulonylurea Metormin Rosiglitazone Fig.2: Crude cumulative incidence o composite outcome (persistent reduction o egfr >25% or end stage renal disease by oral antidiabetic drug exposure). AM Hung et al. Kidney International 81 (7): , 2012.

53 Medikamentöse antidiabetische Therapiemöglichkeiten 2015 Metormin Sulonylharnstoe Insulin-Secretagoga -Glucosidasehemmer Glitazone (Thiazolidindione) DPP 4-Hemmer (Dipeptidyl-Peptidase 4-Hemmer) Inkretinmimetika (GLP-1-Agonisten) SGLT2-Inhibitoren (Sodium-Glucose-Cotransporter2-Inhibitoren) Insulin!

54 Metormin Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Metormin (Glucophage, Diabetex, Metormin) 4-8 renal, keine Metaboliten, 20 % über Faeces 80 % nein Kontraindikation: bei CClea unter 60 ml/min (Glucophage), oder Kreatinin > 1,5 mg/dl (Metormin Arcana) (> 1,2 mg/dl bei Personen älter als 65 Jahre) Metormin ist dialysabel Nach Br J Cardiol 17: 231, 2010: Metormin absetzen, wenn egfr<30 ml/min Pausieren in Phasen der Gewebehypoxie Pausieren 24h vor bis 48h nach KM

55 Metormin Wirkweise und Folgen daraus M E T F O R M I N A M P K Leber: Fettsäuren-, Cholesterin- Synthese Lipid-Oxidation Gluconeogenese Skelettmuskel: Lipolyse, Lipogenese Fettgewebe: Lipolyse, Lipogenese Geäßendothel: NO-Verügbarkeit Herz: Fettsäuren-Aunahme, Oxidation Glucose-Aunahme, - Glycolyse Gewichts- Abnahme Insulinsensitivität Blutzuckereinstellung Lipidproil Geäßunktion Nach: JG Boyle et al. Br J Cardiol 17: , AMPK = Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase

56 Risk o atal and nonatal lactic acidosis with metormin use in type 2 DM. Cochrane systematic review Pooled: 347 comparative trials, cohort studies pat.-years with metormin vs pat.- years in the non-metormin group. No cases o atal /non-atal lactic acidosis seen Upper limit or true incidence o lactic acidosis per pat.-years calculated with Poisson statistics: 4.3 cases per pat.years with metormin 5.4 cases per pat.years in non-metormin group Conclusion: No evidence that metormin is associated with increased risk o lactic acidosis SR Salpeter et al. Cochrane Database o Systematic Reviews. Issue 4, Art.No. CD002967, 2010.

57 Possible approach to Metormin prescribing in the setting o CKD Table 2 rom: SE Inzucchi et al. Journal o the American Medical Association 312 (24): , Siehe auch: N Ekström et al. BMJ Open 2012: 2: e doi: /bmjopen !

58 Sulonylharnstoe Substanz HWZ (h) / Wirkg. (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Gliquidon (Glurenorm ) 1,5 / 5-6 hepatisch 5 % Metaboliten ja Glimepirid (Amaryl ) 5-8 / 24 hepatisch, renale Elimination von akt. Metaboliten 60 % Metaboliten, < 1 % Originalsubst. dosisreduziert, eingeschränkt Gliclazid (Diamicron MR ) / 24 hepatisch, keine aktiven Metabolite 85 %, < 1 % Originalsubst. dosisreduziert, eingeschränkt Glibornurid (Glutril ) 8 / dosisreduziert, eingeschränkt Glipizid (MiniDiab ) 6 / 7-10 hepatisch, keine aktiven Metabolite 85 dosisreduziert, eingeschränkt Glibenclamid (Euglucon ) 2 / 15 hepatisch, renale Elimination von aktiven Metaboliten 50 % Metaboliten, < 5 % Originalsubstanz dosisreduziert, eingeschränkt

59 Nicht-Sulonylharnsto Insulin Secretagogues HWZ (h) / Elimination / Renale Anwendbar bei Substanz Wirkg (h) Metabolisierung Elimination (%) Niereninsu. Repaglinid (Novonorm ) 0,5-2 hepatisch, Ausscheidung biliär < 10 % ja Nateglinid hepatisch, renale Elimination von aktiven Metaboliten 83 %, 16 % Originalsubstanz eingeschränkt

60 α-glukosidase Hemmer Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Acarbose (Glucobay ) 2 intestinal < 2 % dosisreduziert, eingeschränkt Miglitol (Diastabol ) 0,4-1,8 renal 95 % nein

61 Glitazone / Thiazolidindione Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Elimination / Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Pioglitazon (Actos ) 11 hepatisch, 6 aktive Metabolite < 1 % eingeschränkt Cave: Nicht anzuwenden bei Patienten mit Anamnese eines Blasen- Karzinoms, da eine gering erhöhte Inzidenz daür beschrieben wurde.

62 Dipeptidyl Peptidase IV- Inhibitoren Substanz HWZ (h) / Wirkg (h) Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Alogliptin (Vipidia ) / Gering hepatisch via CYP2D6 u. CYP3A % renal, teils aktiv elim. Dosisanpassung erorderl. Linagliptin (Trajenta ) 14 18/ >12 Exkretion zu 90 % unverändert biliär < 5% KEINE Dosisanpassung Saxagliptin (Onglyza ) / 26.9 Hepatisch via CYP3A4 24 % Originalsubstanz, 36 % akt. Metabolit Dosisanpassung erorderl. Sitagliptin (Januvia ) 12.4 / Gering hepatisch via CYP3A4 79% Originalsubstanz, 16 % Metaboliten Dosisanpassung erorderl. Vildagliptin (Galvus ) / Hepatisch>>>renal inaktive Metaboliten 85 % Dosisanpassung erorderl.!

63 Unterschiede zwischen den Gliptinen Anwendung bei Niereninsuizienz ESRD GFR <15 ml/min <30 ml/min <60 ml/min < 90 ml/min Sitagliptin 100 mg Vildagliptin 50 mg Saxagliptin 2,5 mg Vildagliptin 100 mg Saxagliptin 5 mg Zusammengestellt nach Gebrauchsinormationen Linagliptin 5 mg 63!

64 Inkretinmimetika GLP 1-Rezeptor-Agonisten HWZ (h) / Elimination / Renale Anwendbar bei Substanz Wirkg (h) Metabolisierung Elimination (%) Niereninsu. Exenatid (Byetta, Bydureon ) s.c.-gabe 2.4 Slow-release länger Überwiegend renal, nacholgend proteolytische Degradation überwiegend glomerulär iltriert Ja bis Kreatinin-Clearance >30 ml/min Liraglutid (Victoza ) s.c.-gabe 13 (11-15) Albumin-Bindung! Endogene Metabolisierung ohne speziische Organdominanz Nur ca. 5-6% als Originalsubstanz im Urin nachweisbar Ja bis Kreatinin-Clearance >50 ml/min Lixisenatid (Lyxumia ) s.c.-gabe ~ 3 Überwiegend renal, nacholgend proteolytische Degradation überwiegend glomerulär iltriert Ja bis Kreatinin-Clearance >30 ml/min

65 SGLT2-Inhibitoren (Sodium-Glucose-Cotransporter 2-Hemmer) Substanz HWZ (h) Metabolisierung Renale Elimination (%) Anwendbar bei Niereninsu. Dapaglilozin (Forxiga ) 13.8 Renal und hepatal, vorwiegend über Glucoronid- Konjugation, mediiert durch UDP Glucoronosyltranserase 1A9 Ca. 75% renal (21% via Feces), <2% als Originalsubstanz, sonst als Metaboliten Nein! Bei egfr <60 ml/min zunehmender Wirkungsverlust Canaglilozin (Invokana ) Vorwiegend über Glucoronid-Konjugation, mediiert durch UDP Glucoronosyl-transerase 1A9 Ca. 33% renal als Metabolite, <1% als Originalsubstanz (51.7 % via Feces) Ja, bis egfr >60 ml/min/1.73m². Nein bei egfr<45 ml/min Empaglilozin (Jardiance ) Glucoronierung in Nieren, Leber und Geweben; keine aktiven Metaboliten Ca % im Urin, 41.2 % in Feces Bis egfr<45 ml/min/1.73m² Ipraglilozin Toogliozin Nach: P Arnouts et al. Nephrology Dialysis Transplantation 29: , 2014 und nach Beipacktexten.!

66 Rolle der Nieren in der Glucose- Reabsorption Glucose Sodium Sodium-glucose co-transporter 2 Glucose Sodium K + K + Na-K + ATPase pump Apical membrane Basolateral membrane Early proximal tubule (S1) Figure 1 rom: RF Rosenwasser et al. Diabetes Metab Syndr Obes 6: , 2013.!

67 Intrarenales Glukosehandling (SGLT = sodium-glucose-co-transporter) 90 % der iltrierten Glukose werden durch den SGLT2 Transporter rückresorbiert SGLT2 Glucose Proximaler Tubulus Glucose Filtration 10 % Rückresorption durch SGLT1 Keine Glukose im Harn Nach: Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21.

68 Dapaglilozin hemmt selektiv den SGLT2 Transporter Reduzierte Glukosereabsorbtion Proximaler Tubulus Glucoseiltration Dapaglilozin SGLT2 Glucose Erhöhte Glukose Ausscheidung!!! (~70 g/tag, entspricht 280 kcal/day*) *Erhöht Harnvolumen um ~1 zusätzliche Blasenentlerung/d (~375 ml/day) in einer 12-Wochen-Studie an Gesunden und Typ 2 Diabetikern. 4 Nach: Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007; 106:S27 35; Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21; 4. Dapaglilozin. Summary o product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

69 !

70 Type 2 diabetes, CKD and Canaglilozin Patient characteristics Characteristics Placebo n=90 100mg Canaglilozin n=90 300mg Canaglilozin n=89 Male % Age years 68.2± ± ±8.2 White race % HbA1c % 8.9± ± ±0.9 BMI kg/m² 33.1± ± ±6.5 Duration o T2D 16.4± ± ±7.8 egfr ml/min/1.73m² 40.1± ± ±6.9 Median ACR µg/mg Nephropathy % From Table 1, in: JF Yale et al. Diabetes Obes Metab 15: , 2013!

71 Canaglilozin: HbA1c (A), reaching HbA1c<7% (B), FPG (C) & BW (D). Figure 2 a-d rom: JF Yale et al. Diabetes Obes Metab 15: , 2013!

72 Adjusted mean change rom baseline HbA 1c (%) Dapaglilozin as add-on to metormin: HbA 1c -reductions sustained over time (n=133) (n=132) Primary endpoint 24 weeks Placebo + metormin (Mean baseline HbA 1c 8.13%) +0.02% (95% Cl, 0.20% to 0.23%; n=57) 0.80% dierence Dapaglilozin 10 mg + metormin (Mean baseline HbA 1c 7.95%) 0.78% (95% Cl, 0.97% to 0.60%; n=57) Study week N at each week Dapaglilozin 10 mg Placebo Data are mean change rom baseline ater adjustment or baseline value. Data ater rescue are excluded. Analyses were obtained by longitudinal repeated measures analyses. CI, conidence interval. From: Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.!

73 Canaglilozin: Change in egfr (ml/min/1.73m²) over time Figure 3a rom: JF Yale et al. Diabetes Obes Metab 15: , 2013!

74 Canaglilozin: Change in albumincreatinine-ratio (ACR; µg/mg) over time Figure 3b rom: JF Yale et al. Diabetes Obes Metab 15: , 2013!

75 Mediane Änderungen der egfr unter Placebo, 5 und 10 mg Dapaglilozin Figure 3 rom: DE Kohan et al. Kidney Int 85: , 2014!

76 Canaglilozin-associated acute renal ailure in a patient with stage 2 CKD and compensated heart ailure Patient: 38-year-old woman, type 2 diabetes since 4 years recently started on 100mg Canaglilozin History: Non-ischemic cardiomyopathy, stable NYHA 2 Drugs: Nebivolol, Lisinopril, Digoxin, Bumetanide, Spironolacton, Lantus, Novolog Complaints: 5 days ater starting Canaglilozin: Dizziness, diarrhea, atigue Vital signs: RR 110/52 mmhg, pulse 90/min Laboratory: Acute-on-chronic renal ailure, BUN mg/dl, creatinine mg/dl, egfr ml/min Treatment: Canaglilozin withdrawn; Lisinopril+Bumetanide+Digoxin temporarily held; luid intake liberalized Outcome: Improvement ater 2 d, restoration within 2 mo M Javaid et al., East Carolina University. Abstract presentation No. MON Endocrine Societys 96th Annual Meeting and Expo, June 21-24, 2014, Chicago, Ill, USA.!

77 Insulin Analoga 1 NH 2 GLY GLULISINE NH 2 ILE VAL GLU GLN CYS S - S CYSTHR SER ILE CYS KETTE GLN TYR LEU SER GLU LEU ASN CYS TYR ASN DETEMIR S GLY GLARGIN PHE 1 S S PHE GLY VAL Lys S ASN ARG GLN GLU HIS KETTE GLY CYS LEU CYS GLY SER HIS LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEU VAL 21 COOH 30 PHE ARG ARG THR LYS PRO THR TYR Glu LISPRO ASP PRO LYS ASPART

78 Insulin Molekulargewicht: 6000 D Renale Clearance von Insulin : 200 ml/min 8-15 IE Insulin werden täglich renal eliminiert Abbau erolgt in: Leber (irst pass Eekt): 40-50% Niere: 30-40% Muskel und Fettgewebe: 10-30% Bei Niereninsuizienz: Verminderte Metabolisierung / Elimination von Insulin Reduzierte Glukoneogenese Entwicklung einer Insulinresistenz

79 Neuere Insuline Substanz Peakeect Wirkung HWZ h Exkretion / Metabolisierung Abbau* Anwendbar bei Niereninsuizienz Insulin aspartat (NovoRapid ) Insulin lispro (Humalog ) Insulin glulisin (Apidra ) Insulin detemir (Levemir ) Insulin glargin (Lantus ) Insulin degludec (Tresiba ) 45-75min 2-4h 45-75min 2-4h 45-75min 2-4h 3-9h 6-24h No peak 20->24h No peak >40h 1.3 ~ Renal Urin? Renal Urin/ keine Renal Urin? Renal Urin? Renal Urin Haut: 2 Metab Renal Urin? Abbau zu >50 % hepatal, das übrige großteils renal, gering auch Muskel und Fettgewebe. Zellulär nach Rezeptor-Bindung Internalisation, teilw. Abbau (Insulin Protease, Gluta- thion-insulin- Transhydroge nase, lysosomal) Dosisangepasst nach BZ dosisreduziert dosisreduziert dosisreduziert dosisreduziert dosisreduziert Adaptiert nach DM McCulloch. General principles o insulin therapy in diabetes mellitus. UpToDate, last updated Feb 06, *Nach Endocrine Reviews, published onlie July 01, BZ = Blutzucker!

80 Insulindosis E/kgKG Abnahme des Insulinbedars bei Typ 1 Diabetes und Typ 2 Diabetes CrCl = 80 ml/min CrCl = 10 ml/min 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Reduktion 38 % p< ± ±0.13 Reduktion 51 % p< ± ±0.19 Typ 1 Diabetes Typ 2 Diabetes G Biesenbach et al., Diabetic Medicine 2003,20:

81 Diabetes-Therapie bei Niereninsuizienz 60 ml/min 30 ml/min GFR Metormin Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin, Linagliptin SGLT2-Inhibitoren? Exenatide, Liraglutide, Lixisenatide Glimepirid, Gliclazid, Acarbose?? Repaglinid Gliquidon Pioglitazon Insulin

82 Intensivierte Diabetestherapie bei Typ 1 DM reduziert Nephropathie De.: Anhaltend egfr<60 egfr-aball Konventionell: 1.56 versus Intensiviert: 1.27 ml/min/ 1.73m²/year (p<0.001) Fig.1 aus :Intensive diabetes therapy and GFR in type 1 diabetes. DCCT/EDIC group. N Engl J Med 2011, Nov 12th (epub)

83 Long term renal outcomes o patients with type 1 DM and microalbuminuria Conclusions: Ater the development o persistent micro-albuminuria, progression and regression o kidney disease each commonly occur. Intensive glycemic control, lower blood pressure, a more avorable lipid proile are associated with improved outcomes. IH de Boer et al. DCCT / EDIC study research group. Arch Intern Med 2011:, Mar 14; 171 (5):

84 Relatives Risiko (%) Eektive Glucose-Kontrolle reduziert Risiko Diabetes-bedingter Komplikationen HbA 1c Senkung um 1% reduziert das Risiko Diabetes-bedingter Komplikationen 0 um.. Mikrovaskuläre Erkrankungen Insult Periphere Geäß-Erkrankungen Myokardinarkt Herz- Insuizienz Kataraktextraktionen Diabetesassoziierter Tod 37% 43% 14% 12% 16% 19% 21% p = p = p < p < p < Prospektive Observationsstudie der UKDPS 35; Patienten: n = 4585, Inzidenzanalyse; n = 3642, Relatives Risiko Analyse. Median 10.0 Jahre Follow-up. Modiiziert nach Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:

85 Intensive glucose control improves kidney outcomes in pts with T2-diabetes* Probanden der ADVANCE-Studie HbA1c Intensiv vs. Standard: 6.5% vs. 7.3% a) ESRD: HR 0.35 ( ) b) Renaler Tod: HR 0.85 ( ) c) a oder b: HR 0.64 ( ) d) Verdoppelung des S-Krea: HR 0.83 ( ) * V Perkovic et al. Kidney International 83: , 2013.

86 Intensive glucose control improves kidney outcomes in pts with t2-diabetes* * Figure 2 in: V Perkovic et al. Kidney International 83: , 2013.

87 Diabetic retinopathy in predicting diabetic nephropathy* c) Metaanalyse von 26 Studien: Sensitivität gepoolt: 0.65 (95% CI ) Speziität gepoolt : 0.75 (95% CI ) Positiv prädiktiver Wert: 0.72 ( ) Negativ prädiktiver Wert: 0.69 ( ) * F He et al. Diabetologia 56: , b) Metaanalyse von 4 Studien: Sensitivität gepoolt: 0.25 (95%CI ) Speziität gepoolt : 0.98 (95%CI ) Positiv prädiktiver Wert: 0.96 ( ) Negativ prädiktiver Wert: 0.48 ( )

88 Glycemic control (HbA1c) and hemodialysis survival with diabetes HbA1c 8.5% Mortality All patients (n = 24751; 5.5% type 1). Log-rank test p< HbA1c < 5.5% Fig.1 aus: Williams M E et al. CJASN 5: , 2010.

89 Standard Cox models or mortality based on HbA1c levels at baseline. Fig.2 aus: Williams M E et al. CJASN 5: , 2010.

90 HbA1c und Mortalität bei diabetischen DialysepatientInnen Typ 1- und Typ 2- Diabetiker aus DOPPS 3 und Diabetiker aus ESRD-Patienten 3451 Diabetiker ohne HbA1c intial (8 Mo) Herkunt: Random samples von Dialysen in 12 Ländern Erstes HbA1c HbA1c <6 % 6-8% >8% n = Alter a % BMI HD a CAD % CVD % CHF RR % OAD % S Paz B. Ramirez et al. Diabetes Care 35: , BMI = body mass index kg/², HD = Hämodialyse, a = Jahre, CAD = Coronary artery disease, CVD = Cerebrovascular disease, CHF = Congestive heart ailure, RR = Hypertension, OAD = nur Orale Antidiabetika

91 HbA1c und Mortalität bei diabetischen DialysepatientInnen Fig.1A aus: S Paz B. Ramirez et al. Diabetes Care 35: , 2012.

92 HbA1c und Mortalität bei diabetischen DialysepatientInnen Fig.1B aus: S Paz B. Ramirez et al. Diabetes Care 35: , 2012.

93 HbA1c und Mortalität bei diabetischen DialysepatientInnen Conclusions Strong association o both a high and low HbA1c with elevated mortality importance o HbA1c measurements target range o HbA1c rather than upper limit cut-point o <7%... Clinical trials comparing target goals are warranted. S Paz B. Ramirez et al. Diabetes Care 35: , 2012.

94 Risikoaktoren, die Herz und Niere schädigen Eine akute / chronische Dysunktion eines Organs kann sich als akute / chronische Dysunktion au das andere Organ auswirken Mikrovaskulär CKD Stage 1 2 Glomeruläre/interstitielle Schädigung Kardiorenale Risikoaktoren Typ-2-Diabetes Rauchen Übergewicht Bluthochdruck Dyslipidämie Genetische Risikoaktoren Makrovaskulär Herzkrankheit Erhöhtes Ischämierisiko Linksherzhypertrophie Nach: Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(19): ; AACE. Endocr Pract. 2007;13 Suppl 1: Aghahi H et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(4): ; Radbill B, et al. Mayo Clin Proc. 2008;83(12): UKPDS Group. BMJ. 2000;321:

95 Trends in death rates among US adults with and without diabetes * DM all cause mortality 10 5 No-DM all cause mortality DM cardiovascular mortality No-DM cardiovascular mortality EW Gregg, YJ Cheng, S Saydah et al. Diabetes Care 35: , *p=0.001 p=0.02

96 Decline in 20-year mortality ater myocardial inarction in pts. with CKD* Patienten mit STEMI / NSTEMI 06/ /2008 an der ICU-Thoraxcenter, Erasmus Univ.Med.Center Rotterdam Stage 2: n=5598, stage 3: n=2504, stage 4-5: n= Patientenjahre wurden analysiert STEMI / NSTEMI: je ca. 50 % der Patienten Bei Hospitalisierung wegen Myocardinarkt hatten 14.3 % der Patienten Diabetes, 36 % Hypertonie * ST Nauta et al. Kidney Int 84: , Below: igure 2 rom the manuscript.

97 Mortality according to renal unction CKD-stage Unadjusted Adjusted Figure 3 and table 4 in: ST Nauta et al. Kidney Int 84: , Odds ratios or 30-day mortality No ( 90) reerence reerence 2 (60-89) 3 (30-59) 4-5 (<30) 2.8 ( ) 8.0 (6.1-10) 17 (13-24) 2.1 ( ) 4.3 ( ) 8.6 (6.0-12) 20-year-mortality hazard in 30d-survivors No ( 90) reerence reerence 2 (60-89) 3 (30-59) 4-5 (<30) 1.7 ( ) 3.6 ( ) 8.3 ( ) 1.0 ( ) 1.5 ( ) 3.4 ( )

98 Temporal trends o 30d-/5y- mortality according to renal unction at hospitalization Period Normal Stage 2 Stage 3 Stage 4-5 Adjusted odds ratios or 30-day mortality reerence reerence reerence reerence ( ) 0.21 ( ) 0.61 ( ) 0.33 ( ) 1.0 ( ) 0.54 ( ) 0.60 ( ) 0.33 ( ) Adjusted hazard or mortality during 5 years among 30-day survivors reerence reerence reerence reerence ( ) 0.85 ( ) 1.20 ( ) 0.80 ( ) 1.20 ( ) 0.96 ( ) 1.23 ( ) 0.90 ( ) Adapted rom table 3 in: ST Nauta et al. Kidney Int 84: , 2013.

99 Prognostic value o cardiac troponin in CKD-patients without suspected ACS Pooled HR s adjusted or age and coronary artery disease rom studies on elevated troponin with outcome: Dialysis patients and CKD patients Adapted rom igure 2 in: ED Michos, LM Wilson, HC Yeh et al. Annals o Internal Medicine 161: , CKD = chronic kidney disease, ACS = acute coronary syndrome, HR = hazard ratio, ctnt = cardiac troponin T, ctni = cardiac troponin I, MACE = major adverse cardiovascular event.!

100 Recommendation or troponin use under acute setting in CKD Recommendation Measurement o troponin is warranted or evaluation o ACS in ESRD patients with symptoms (e.g. acute chest pain), ECG changes or other clinical evidence suggesting myocardial ischemia For ESRD patients with baseline elevations o troponin who present with possible ACS, relying on dynamic changes in troponin o 20% or more should be used to deine those with acute myocardial inarction ctnt and ctni can be used outside o the acute setting or determining mortality risk o ESRD patients and to provide baseline values or comparison in the setting o acute change Class o recommendation Table 1 rom: B Bostick & A Whaley-Connell. Seminars in Dialysis 27, No.6: , I I II b Level o evidence A B B!

101 Mehrgeäß Bypassoperation versus perkutane Coronarintervention bei ESRD % der ESRD-Patienten haben eine koronare Herzkrankheit Patienten an Dialyse aus dem USRDS Entweder Revaskularisierung mittels Bypass-Op (n=14316) oder Dilatation/Stenting (n=7665) Beobachtungszeitraum Unadjustiert 5-Jahres-Überlebensraten 22-25% Multivariable-adjustied proportional hazards regression: CABG verglichen mit PCI zeigt signiikant geringeres Risiko ür Tod (HR=0.87) und ür Tod oder Myocardinarkt (HR=0.88) TI Chang, D Shilane, DS Kazi, MEMotez-Rath, MA Hlatky, WC Winkelmayer. JASN 23: , 2012.

102 Verteilung der Arten von Mehrgeäß- Revaskularisation bei Dialysepatienten (USRDS) CABG=coronary artery bypass grating, BMS=bare metal stent, DES=drug eluting stent, Unk=unknown Fig.2 aus: TI Chang et al. J Am Soc Nephrol 23: , 2012.

103 Kaplan-Meier-Analyse der Wahrscheinlichkeit der Ereignisreiheit CABG CABG PCI PCI Unadjusted event-ree probabilities and hazard ratios ater multivessel CABG versus PCI in the propensity score-matched cohort o patients on maintenance dialysis. (A) Death. (B) Death or myocardial inarction. CABG=coronary artery bypass grating, PCI=percutaneous coronary intervention, HR=hazard ratio Fig.4 aus: TI Chang et al. J Am Soc Nephrol 23: , 2012.

104 Forrest Plot Fig.5 aus: TI Chang et al. J Am Soc Nephrol 23: , 2012.

105 Hypertonie bei Diabetes mellitus Hypertonie erkennen und behandeln! Ziel: Für alle RR < 140/90 mmhg Bei Proteinurie RR < 130/80 mmhg RR < 120/70 mmhg wg. Mortalität meiden Typ 1 und Typ 2 Diabetes: ACE-I od. ARB und andere Häuig erorderliche Kombinationstherapie mit: Thiaziden, Schleiendiuretika, Nicht-Dihydropyridin- Ca-Antagonisten, ß-Blocker, etc. Kombination ACE-I + ARB (od.+renin-i) nicht sinnvoll (ONTARGET und ALTITUDE) Nicht vergessen: (Über-)Lebensstilmodiikation Bewegung, Ernährung Rauchen auhören M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.

106 Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Medikamentöse Beeinlussung Direkter Renin Inhibitor Angiotensinogen Renin Ang-I Negative Rückkopplung Ang-II AT 1 -Blocker AT 1 -Rezeptor ACE-Hemmer ACE Aldosteron Aldosteron- Antagonist DN Müller & FC Lut. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:

107 Kaplan-Meier-Survival Analyse betreend kardiovaskuläre Ereignisse (Tod, Myocardinarkt, Angina pectoris, Revaskularisation, Herzinsuizienz, Geäßverschluss, Insult) Adjustierte HR Patienten mit chronischer Nierenerkrankung Follow up 5.4 Jahre Aus: RC Hermida et al. J Am Soc Nephrol 22: , 2011.

108 Zielwerte der Diabetestherapie bei Niereninsuizienz Table1: Proposed glycaemic control parameters or diabetic patients with renal disease Diabetic nephropathy Predialysis (CrC<10 ml/min) Dialysis Renal transplantation Fasting blood glucose 2-hour postprandial blood glucose HbA1c (%) mg/dl mg/dl < ? <140 < < < <200 < <140 P Iglesias & JJ Diez. Diabetes Obesity and Metabolism 10: , Aktualisierungen 2012

109 Antidiabetische Therapie bei Diabetischer Nephropathie Kein Einwand gegen Glucosidasehemmer Acarbose (Glucobay ) bis egfr 30 ml/min, KI ür Miglitol (Diastabol ) Metormin ist kontraindiziert (Lactazidose!)??? Bei S-Kreat >1.4 mg/dl, bei S-Kreat >1.5 mg/dl, ~ egfr <60 ml/min Sulonylharnstoe: Kein Glibenclamid (Euglucon ) wegen Kumulations- (Hypo-) geahr Dosisreduktion bei Glimepirid (Amaryl ), Gliclacid (Diamicron ) Gliquidon (Glurenorm ) günstig da zu 95% hepatal eliminiert Glinide: Häuig Dosisreduktion erorderlich Insulinreleaser: Repaglinide (NovoNorm ), Nateglinid (Starlix ) Glitazone: Cave: Na- und Flüssigkeitsretention! KI bei maniester Herzinsuizienz als Comorbidität. Insulinsensitizer: Pioglitazon (Actos ) GLP-1-Analoga: Dosisreduktion ab Krea-Clearance ml/min DPP4-Hemmer: Dosisanpoassung Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, nicht bei Linagliptin Insulin: Häuig Dosisreduktion erorderlich M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.

110 2015 ADA/EASD Executive summary: Standards o medical care in diabetes A patient-centered communication style should be used that incorporates patient preerences, assesses literacy and numeracy, and addresses cultural barriers to care. (evidence level B) From: Diabetes Care 38, Suppl.1, Jan 2015: S58-S66.!

111 2014 ADA/EASD Executive summary: Standards o medical care in diabetes 1 Screening bei asymptomatischen Pat., wenn BMI 25kg/m² und Alter =45a Prävention/Hinauszögerung von Diabetes durch Gewichtsreduktion (7% vom Ausgangsgewicht) und körperliche Aktivität 150 min/woche Prävention/Hinauszögerung von Diabetes durch Metormin (BMI>35kg/m², <60a, bei IGT HbA1c um/unter 7%, weniger streng (<8%) bei Älteren, geringer Lebenserwartung, NINS usw. HbA1c-Tests: wenn stabil 2x/a, sonst 4x/a s individual selection rom: Diabetes Care 37, Suppl.1, Jan 2014: S5-S13. DOI: /dc14-S005.

112 2014 ADA/EASD Executive summary: Standards o medical care in diabetes 2 Ernährungstherapie ( nutrition therapy ) statt Diät, sinnvoll ür alle Gezuckerte Limonaden und Getränke aller Art vermeiden (inklusive Fructose als Süssmittel) Fett-Qualität in der Ernährung (mediterran!) ist oenbar wichtiger als die Fett-Quantität Reduktion der Salzzuuhr au 5g/Tag Bariatrische Chirurgie soll überlegt werden bei BMI>35kg/m² und Typ2-Diabetes Inluenza-Impung jährlich, Pneumokokken- Impung s individual selection rom: Diabetes Care 37, Suppl.1, Jan 2014: S5-S13. DOI: /dc14-S005.

113 2014 ADA/EASD Executive summary: Standards o medical care in diabetes 3 Blutdruckziel bei Hypertonie: <140/<80 mmhg Systolisch <130 mmhg ev. bei Jüngeren etc. Lebensstil-Modiikation Therapie-Regime soll ACE-I oder ARB enthalten Antihypertensive Kombinationstherapie (2 und mehr) ist üblicherweise erorderlich Mindestens ein Antihypertensivum zum Schlaen gehen einnehmen Bei ACR-I/ARB/Diuretika-Therapie S-Kreatinin kontrollieren s individual selection rom: Diabetes Care 37, Suppl.1, Jan 2014: S5-S13. DOI: /dc14-S005.

114 2015 ADA/EASD Executive summary: Standards in diabetic nephropathy Optimierung der Blutzucker-Einstellung zur Risikoreduktion bzw. Progressionsverzögerung Optimierung der Blutdruck-Einstellung Screening au Albumin im Harn jährlich Kein ACE-I/ARB bei normalem RR bzw. UAE<30 Bein UAE mg/24h ACE-I/ARB geben Eiweißreduktion in der Nahrung nicht wirksam Bei ACR-I/ARB/Diuretika S-Krea/S-K + -Kontrolle UAE-Monitoring als Therapiekontrolle/Progression Bei egfr<60ml7min/ Komplikationen managen Rechtzeitige Vorstellung beim Nephrologen From: Diabetes Care 38, Suppl.1, Jan 2015: S58-S66.!

115 Therapie - Ziele bei diabetischer Nephropathie I Blutdruck 140/90 mmhg (ohne Proteinurie) Blutdruck 130/80 mmhg (bei Proteinurie) HbA1c Zielkorridor % bei Stadium 3-5 HbA1c % (ev. 9%?) bei Stadium 5D LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (bei KHK < 70 mg/dl) HDL-Cholesterin > 40 mg/dl Triglyceride < 150 mg/dl Hämoglobin 9 12 g/dl (egfr Stadium 4-5) Elektrolyte im Normbereich Eiweißzuuhr normalisiert au g/kg KG Aus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.

116 Therapie - Ziele bei diabetischer Nephropathie II Thrombozytenaggregationshemmer Verzicht au Rauchen Exakte Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Einsatz potentiell nephrotoxischer Substanzen Protektive Maßnahmen bei Röntgen-Kontrastmitteln Multiaktorielles Risikoaktoren-Management Cave: Mögliche Kumulation von Begleitmedikation Beachten des erhöhten kardiovaskulären Risikos Achten au nephrotoxische Antibiotikatherapie Aus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.

117 Kontrollen bei diabetischer Nephropathie Je nach Stadium mindestens 2 4 x/jahr Kontrollen HbA1c, Lipide Bestimmung der Albuminausscheidung Bestimmung der Retentionswerte, Elektrolyte Bestimmung der egfr (bei Bedar Kreatininclearance) Lauend RR-Selbstmessung (ev. 24h-RR-Messung) Ab Stadium 3: Hb, Eisenstatus, S-Phosphat + S- Calcium, Parathormon, Vit D, Astrup Gemeinsame diabetolog./nephrologische Betreuung Ab Stadium 4: Führend nephrologische Betreuung Aus: M Auinger, R Edlinger, F Prischl et al. Wiener Klinische Wochenschrit 124 [Suppl.2]: S42-S49, 2012.

118 SGLT2-Inhibitors: Potential or renoprotection beyond glucose lowering? A theoretical basis or kidney protection SGLT2-inhibitors (like RAS-blockers) reduce single-nephron glomerular iltration rate Potentially beneicial modest reductions in blood pressure reduction o plasma uric acid In vitro cell culture studies indicate glucose uptake to contribute to production o extracellular matrix proteins Undertaking long-term dedicated studies required RE Gilbert. Kidney Int 86: , Doi: /ki !

119 Zusammenhang Na + /Glucose- Reabsortion mit Single-Nephron-GFR 1) Bei DM gesteigertes Glucose- u. Na + -Angebot im Tubulus. 2) Da SGLT1/2 Na + und Glucose co-transportieren, vermindertes Na + -Angebot an Macula densa. 3) Tubuloglom. eedback reduziert Singlenephron-GFR wird gesteigert. 1) Bei SGLT2-Hemmung reduzierte Glucose- u. damit Na + -Rückresorption im Tubulus. 2) Erhöhtes Na + -Angebot an die Macula densa. 3) Tubulo-glom. eedback wird verstärkt Single-nephron-GFR wird reduziert (Schonung?).! Fig.1 rom: RE Gilbert. Kidney Int 86: , Doi: /ki Adapted rom V Vallon. News Physiological Sci 18: , 2003.

120 Harnsäure und kardio-renale Erkrankungen Harnsäure Risikomarker (Gicht, Urolithiasis, Hypertonie, Metabolisches Syndrom, Präeklampsie etc.) Pathogentische Rolle ür mikrovaskuläre Schädigung Harnsäure-Senkung (Allopurinol) wirkt nephroprotektiv Table 1 rom: RE Gilbert. Kidney Int 86: , Doi: /ki !

121 Apicale versus basolaterale Glucose-Exposition Fig.4 rom: RE Gilbert. Kidney Int 86: , Doi: /ki Adapted rom Morrisey et al. Kidney Int 55: , 1999.!