In wieweit ist das Pankreaskarzinom medikamentös behandelbar? Studienlage Radiochemotherapie L. Moser Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie Charité Campus Benjamin Franklin
Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit keine 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Vortragshonorar Fa. Sanofi-Aventis i.r. Therapie von HNO-Tumoren < 1000 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen Stellung von Gemcitabine in der EORTC-Studie 40013 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine
Ausdehnung bei Erstdiagnose lokal fortgeschritten inoperabel (40%) resektabel (20%) metastasiert (40%)
Rolle der Strahlentherapie lokal fortgeschritten inoperabel 6-11 Monate 0% resektabel 22 Monate 22% adjuvante Radiochemotherapie neoadjuvante Radiochemotherapie alleinige Radiochemotherapie metastasiert Medianes Überleben (Monate) 5-Jahres ÜL 3-6 Monate 0%
Adjuvante Radiochemotherapie Nach einer R0-Resektion bei Pankreaskarzinom gibt es außerhalb von Studien keine Indikation für die Durchführung einer adjuvanten Radiochemotherapie Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke 1b, Konsens Eine additive Radiochemotherapie beim Pankreaskarzinom nach R1-Resektion kann nicht generell empfohlen werden. In Einzelfällen kann sie eine individuell zu diskutierende Option darstellen. Idealerweise sollten diese Patienten in randomisierten, kontrollierten Studien behandelt werden. Empfehlungsgrad: D, Evidenzstärke 3, Konsens
Postoperative Tumorprogression Rationale für einen möglichen Benefit der Radiochemotherapie Inzidenz eines Progresses n lokal peritoneal hepatisch Tepper et al. 1976 26 13 (50%) - - Griffin et al. 1990 36 19 (53%) 11 (31%) 16 (44%) Whittington et al. 1991 29 22 (85%) 6 (23%) 6 (23%) Ozaki et al. 1992 14 12 (86%) 5 (36%) 11 (79%) Westerdahl et al. 1993 74 64 (86%) - 68 (92%) Positive Resektionsränder 38%
Adjuvante Radiochemotherapie Metaanalysen Fragestellung Überleben Studien Stocken 2005 n = 875 adj. Chemo vs. Op, adj. Radiochemo vs. Op kein Vorteil für die Radiochemotherapie, aber bei R1-Resektion GITSG (Kalser 1985, 1987); Norway- Trial (Bakkevold 1993); EORTC (Klinkenbijl 1999); ESPAC-1 (Neoptolemos 2001, 2004) Khanna 2006 n = 607 adj. Radiochemo vs. Op Radiochemotherapie mit 12%-Überlebensvorteil GITSG (Kalser 1985, 1987); Norway- Trial (Bakkevold 1993); Yeo et al. (1997 non random.); EORTC (Klinkenbijl 1999); ESPAC-1 (Neoptolemos 2001, 2004) Butturini 2008 n = 875 Einfluss des Resektionsrandes auf das Überleben Standard: Chemotherapie, möglicher Vorteil der Radiochemotherapie bei R1-Resektion Norway-Trial (Bakkevold 1993); EORTC (Klinkenbijl 1999); Japan-Trial (Takada 2002); ESPAC-1 (Neoptolemos 2001, 2004)
Adjuvante Radiochemotherapie anschließende Studien Studie Fragestellung Gesamtüberleben 5-Jahres-ÜL Regine et al. 2008 RTOG 97-04 n = 451 random. adj. Radiochemo (5-FU) + seq. Gemcitabine vs. 5-FU 20.5 vs. 16.9 Monate p = 0.09 31% vs. 22% (3-J.-ÜL) p = 0.09 Miller et al. 2009 Mayo Clin. n = 472 retrosp. adj. Radiochemo (n = 246) vs. Op (n = 180) (T1-3N1-1M0, R0) 25.2 vs. 19.2 Monate p < 0.001 28% vs. 17% p = 0.001 Hsu et al. 2010 Mayo u. J. Hopkins n = 1092 retrosp. adj. Radiochemo (n = 583) vs. Op (n = 509) 21.1 vs. 15.5 Monate p < 0.001 22.3% vs. 16,1% p < 0.001
Adjuvante Radiochemotherapie Übersicht randomisierter Studien Gutt et al. 2009 NatClinPrac
EORTC-Adjuvante Studie 40013-22012 (Radio)Chemotherapie European Organization for Research and Treatment of Cancer EORTC- Studie 40013-22012 European Organization for Research and Treatment of Cancer Pankreaskopfkarzinom R0-Resektion 4 Zyklen Gemcitabine 2 Zyklen Gemcitabine gefolgt von einer Radiochemotherapie mit Gemcitabine Gemcitabine allein: 3 weeks dosing (Monday D1, D8, D15) + 1 week rest / cycle) of gemcitabine 1000 mg/m2-30 min Infusion Gemcitabine kombiniert : 300 mg/m 2-30 min Infusion 4 hours before RT, once a week (D 57 after first cycle, 64, 71, 78, 85, 92)
EORTC-Adjuvante Studie 40013-22012 (Radio)Chemotherapie European Organization for Research and Treatment of Cancer EORTC- Studie 40013-22012 European Organization for Research and Treatment of Cancer Rekrutierung n = med. follow-up IV-NW. med. DFS med. OS Lokalrezidiv Gemcitabine 45 Radiochemotherapie mit Gemcitabine 0% 11 Monate 24 Monate 24% 27.1 Monate 45 4.4% 12 Monate 24 Monate 11% p = 0.6 p = 0.16 Van Laethem et al 2009 ASCO abstr. 4527
Lokal fortgeschrittene Pankreaskarzinome Keine Operation Med. ÜL (Monate) Lokalrezidive (%) Metastasierung (%) Toxizität (%) RCT CT RCT CT RCT CT RCT CT ECOG 4202 11 9.2 23 41 23 14 GERCOR Huguet 2007 Wilkowski 2009 15 11.7 Chemotherapie 3 Monate, dann Randomisierung 9.6 9.3 7.3 RT + 5-FU RT + Gem + Cis RT + Gem + Cis und seq. Gem + Cis 32 38 6 Häm 14 GI
Neoadjuvante Radiochemotherapie Mögliche Rationale: Präoperative Tumorregression downstaging/downsizing Höhere Rate an Resektionen damit bessere Prognose Frühe systemische Therapie (bis 25% erhalten nicht die geplante adjuvante Therapie) Verhinderung einer unnötigen Laparotomie bei aggressiven Tumoren Keine Bestrahlung der operativen Anastomose Reduktion intraoperativer Tumorzellverschleppung
Neoadjuvante Radiochemotherapie Überlebensvorteil der kombinierten Radiochemotherapie im Vergleich mit der Resektion als initiale Therapie bei Patienten mit regionalem Pankreas-Karzinom. An outcomes trial. n = 159 nicht resektable Tumoren wurden neoadjuvant behandelt (RT-FSP) resektable wurden operiert und adjuvant behandelt Snady et al. 2000 Cancer 89:314-327
Neoadjuvante Radiochemotherapie Phase II - Studien Referenz Jahr n = Regime Resektions Rate (%) Breslin 2001 132 EBRT + 5-FU, or Tax or Gem - 21 Magnin 2003 32 EBRT + 5-FU + CDDP 59 - Aristu 2003 47 EBRT + 5-FU ± PAC + CDDP 19 23 Sasson 2003 116 EBRT + 5-FU/MMC or Gem - 18 White 2005 193 EBRT + 5-FU or Gem 36 23 Mornex 2006 41 EBRT + 5-FU + CDDP 63 9 Talamonti 2006 20 EBRT + Gem 85 26 Evans 2008 86 EBRT + Gem 74 23 Heinrich 2008 28 EBRT + CDDP 80 27 Med. OS (Monate)
Neoadjuvante Radiochemotherapie Systematisches Review und Metaanalyse Gruppe Anzahl Studien (%) Patienten pro Studie (Median) alle Patienten (n = 4394) 111 31 Gruppe 1 primär resektabler Tumor 35 (31.5%) 32 Gruppe 2 - primär nicht resektabler Tumor 57 (51.4%) 27 Gruppe 3 - beides oder nicht definiert 19 (17.1%) 38 Gillen et al. 2010 PLoS Medicine Vol 7, Issue 4
Neoadjuvante Radiochemotherapie Systematisches Review und Metaanalyse Komplette Remission: 3.9% (CI 3% - 4.9%) Gillen et al. 2010 PLoS Medicine Vol 7, Issue 4
Neoadjuvante Radiochemotherapie Systematisches Review und Metaanalyse Komplette Remission: 3.9% (CI 3% - 4.9%) Partielle Remission: 29.1% (CI 24.5% - 34%) stable disease: 43.9% (CI 37.9% - 50%) Tumorprogress: 20.8% (CI 17.3% - 24.6%) Gillen et al. 2010 PLoS Medicine Vol 7, Issue 4
Neoadjuvante Radiochemotherapie Systematisches Review und Metaanalyse Exploration und Resektion Gruppe exploriert/ alle reseziert/ alle reseziert/ exploriert R0/ reseziert alle Patienten (n = 4394) 69.5% 50.7% 77.9% 79.6% Gruppe 1 primär resektabler Tumor Gruppe 2 - primär nicht resektabler Tumor 88.1% 73.6% 85.7% 82.1% 46.9% 33.2% 69.9% 79.2% Gillen et al. 2010 PLoS Medicine Vol 7, Issue 4
Neoadjuvante Radiochemotherapie Systematisches Review und Metaanalyse Überleben Gruppe Medianes Überleben reseziert nicht reseziert Überlebensrate resezierter Patienten 1 Jahr 2 Jahre alle Patienten (n = 4394) 22.4 Monate 9.5 Monate 78.9% 49.2% Gruppe 1 primär resektabler Tumor Gruppe 2 - primär nicht resektabler Tumor 23.3 Monate 8.4 Monate 77.9% 47.4% 20.5 Monate 10.2 Monate 79.8% 50.1% Gillen et al. 2010 PLoS Medicine Vol 7, Issue 4
Neoadjuvante Radiochemotherapie Systematische Reviews und Metaanalyse Zusammenfassung: Überlebensraten durch eine neoadjuvante Therapie von Patienten mit initial als operabel eingeschätzten Tumoren entspricht den Raten der adjuvanten Therapie operierter Patienten Medianes Überleben Überlebensrate 1/3 aller primär als nicht resektabel gewerteten Tumoren können nicht Gruppe nach einer neoadjuvanten Radiochemotherapie reseziert reseziert 1 Jahrwerden 2 Jahre reseziert und haben eine Prognose die den initial als resektabel gewerteten Patienten entspricht (med. ÜL: 20.5-23.6 Monate) alle Patienten (n = 4394) 22.4 Monate 9.5 Monate 78.9% 49.2% Gruppe 1 primär resektabler Tumor Gruppe 2 - primär nicht resektabler Tumor 23.3 Monate 8.4 Monate 77.9% 47.4% Patienten mit lokal nicht resektablen Tumoren sollten in neoadjuvanten Therapieprotokollen behandelt werden 20.5 Monate 10.2 Monate 79.8% 50.1% Gillen et al. 2010 PLoS Medicine Vol 7, Issue 4 Morganti et al. 2010 Ann Surg Oncol 17:194-205
Induktionstherapie Phase III Studie: Induktionsradiochemotherapie vs. Gemcitabine allein Lokal fortgeschrittenes inoperables Pankreaskarzinom Radiochemotherapie ED 2 Gy, GD 60 Gy + 5-FU 300 mg/m 2 /d + Cisplatin 20 mg/m 2 /d d 1-5, 1. und 5. Woche vs. Gemcitabine 1000 mg/m 2 wöchentlich über 7 Wochen In beiden Armen Erhaltungschemotherapie mit Gemcitabine 1000 mg/m 2 wöchentlich in 3 von 4 Wochen Chauffert et al. 2008 Ann Oncol 19:1592-1599
Induktionstherapie Phase III Studie: Induktionsradiochemotherapie vs. Gemcitabine allein Gruppe Gesamtüberleben 1-Jahres- Überleben Radiochemo 8.6 Monate 32% Chemo 13 Monate 53% p = 0.003 Chauffert et al. 2008 Ann Oncol 19:1592-1599
Neoadjuvante Radiochemotherapie prospektiv-randomisierte Multicenterstudie (AIO, ARO, CAO)
Neoadjuvante Radiochemotherapie prospektiv-randomisierte Multicenterstudie (AIO, ARO, CAO)
Zusammenfassung