Biomarker der Nierenfunktion. Mehr als nur Diurese und Kreatinin?

Transkript

1 Biomarker der Nierenfunktion Mehr als nur Diurese und Kreatinin? 14. Januar 2014

2 Problemstellung I Das akute Nierenversagen ist ein häufiges Problem auf der Intensivstation 80% und mehr der Fälle sind durch die akute Tubulusepithelnekrose oder funktionell bedingt Meine Aussagen betreffen nur das genannte Kollektiv Die Mortalität von Intensiv-Patienten mit einem akuten Nierenversagen ist in grösseren Populationen zwischen 15 und 30% angegeben

3 Problemstellung 2 Die bisherigen Konzepte der akuten Niereninsuffizienz dokumentieren spät einen bereits eingetretenen Schaden Ziel wäre es, gefährdete Patienten früh zu erfassen und einer wirksamen Therapie zuzuführen, welche die individuelle Mortalität und Morbidität verringern kann

4 Definition der akuten Niereninsuffizienz Acute and sustained reduction in renal function. 35 Definitionen

5 Biochemische Definitionen Kontrastmittel- Nephropathie (CIN): Absoluter Creatininanstieg um 44.2 umol/l (0.5 mg/dl), oder relativer Anstieg um 25% innert 48h nach Exposition

6 Ereignisorientierte Definitionen retrospektiv oder in Kohorten wird oft Dialysepflichtigkeit als Identifikator gebraucht einfach identifizierbar Unzweifelhaft wichtiger Endpunkt

7 Vor ca.10 Jahren...

8 RIFLE Kriterien R isk I njury F ailure L oss of function E nd-stage Renal disease

9 RIFLE Kriterien R isk Anstieg SCr x baseline oder Urinausscheidung < 0.5 ml/kg/hr für mehr als 6 h I njury F ailure L oss of function E nd-stage Renal disease

10 RIFLE Kriterien R isk I njury Anstieg SCr 2-3 x baseline (Verlust 50% der GFR) oder Urinausscheidung < 6 ml/kg für 12 h F ailure L oss of function E nd-stage Renal disease

11 RIFLE Kriterien R isk I njury F ailure Anstieg SCr >3 x baseline (Verlust >75% der GFR) oder SCr > 350 umol/l Urinausscheidung < 7.2 ml/kg für 24 h oder Anurie für mehr als 12 h L oss of function E nd-stage Renal disease

12 RIFLE Kriterien R isk I njury F ailure L oss of function Verlust der Nierenfunktion (Dialysebedürftig) > 4 Wochen E nd-stage Renal disease

13 RIFLE Kriterien R isk I njury F ailure L oss of function E nd-stage Renal disease Verlust der Nierenfunktion (Dialysebedürftig) > 3 Monate

14 AKIN-Stadium AKIN 1 AKIN 2 AKIN 3 R isk I njury F ailure L oss of function E nd-stage Renal disease

15 Kreatinin als Marker Viele Studien zeigen eine hohe Mortalität und Morbidität bei einem absoluten oder relativen Kreatininanstieg. Mortalität ist abhängig vom untersuchten Kollektiv Als Biomarker kann das Serumkreatinin eigentlich überall bestimmt werden Mittlerweile sind die Kreatinin-Assays standardisiert, damit die Schätzformeln (MDRD, CKD-EPI) korrekte Resultate liefern

16 Kreatinin als Marker Kreatiningeneration Serum- Kreatinin Kreatininfiltration / -sekretion Kreatininexkretion Kreatinin ist ein später Marker, da bei Abnahme der GFR (=Durchmesser des Ausflusses) zuerst ein neues Gleichgewicht entstehen muss! Serumkreatininwerte hinken hinterher

17 Kreatinin als Marker 700 Kreatinin i. S. [mcmol/l] "Normwert" 95 µmol/l Als absoluter Wert schwierig zu interpretieren Abhängig vom Alter und Muskelmasse Kreatinin-Clearance (Cockcroft) [ml/min.] am Beispiel einer 30 jährigen 45 kg schweren Frau

18 GFR als Marker Aktuelle Schätzformeln (nur für die chronische Niereninsuffizienz validiert) Kreatinin-Clearence Cockroft Gault (Alter, Geschlecht, Gewicht) GFR MDRD (Alter, Geschlecht) CKD-EPI (Alter, Geschlecht) CKD-EPI mit Cystatin C Kann teilweise für Muskelmasse korrigieren Reklassifiziert v. a. vom Stadium 3a ins Stadium 2 (egfr >60 ml/min/1.73 m 2

19 Diurese als Marker Einfach zu messen DK, Urimeter, manuelle Ablesung AKIN-Kriterien als 12 h Intervall Pflegedokumentation benutzt 8h Intervall Beeinflusst durch Hydratationsstatus Hämodynamik Diuretika

20 Diurese als Marker Macedo et al Defining urine output criterion for acute kidney injury in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant. 26(2):509 15

21 Diurese als Marker Md Ralib A, et al The urine output definition of acute kidney injury is too liberal. Crit Care. 17(3):R112

22 Diurese als Marker Md Ralib A, et al The urine output definition of acute kidney injury is too liberal. Crit Care. 17(3):R112

23 Diurese als Marker Mandelbaum T, et al Empirical relationships among oliguria, creatinine, mortality, and renal replacement therapy in the critically ill. Intensive Care Med. 39(3):414 19

24 Diurese als Marker

25 Suche nach dem Troponin der Niere Gesucht werden: ein früher Marker, der idealerweise vor Eintreten eines irreversiblen Schadens diesen Vorhersagen kann eine Intervention, die sich vom Standardvorgehen unterscheidet und die Morbidität und Mortalität vermindern kann letztere sollte durch den Biomarker rechtzeitig eingeleitet werden können

26 Pathogenese ATN im Wesentlichen über Mediatoren einer tubulären Ischämie distaler Tubulus am meisten gefährdet innere Medulla: Ruhehypoxämie

27 Bewerber für Biomarker Murray PT, et al Current use of biomarkers in acute kidney injury: report and summary of recommendations from the 10th Acute Dialysis Quality Initiative consensus conference. Kidney Int.

28 Tubulus Enzyme proximal renal tubular epithelial antigen (HRTE-1) alpha-glutathione S-transferase (alpha-gst) pi-glutathione S-transferase (pi-gst) gamma-glutamyltranspeptidase (gamma-gt) Alanine aminopeptidase (AAP) Lactate dehydrogenase (LDH) N-acetyl-beta-glucosaminidase (NAG) Alkaline phosphatase (ALP) steigen alle zwischen 12 h und 4 Tagen vor einem detektierbaren Kreatininanstieg an es gibt keine validierten cut-off-werte für ATN

29 Tubuläre Proteine β-2 Mikroglobulin, α-1 Microglobulin retinol-bindendes Protein Cystatin C der Enzymurie überlegen in der Vorhersage einer RRT einfach zu bestimmen, verbreitet sehr variabel in Nutzen, Sensitivität und Spezifität

30 NGAL Neutrophil gelatinase-associated lipocalin Verschiedene Gewebe: Niere, Trachea, Lungen, Magen, Colon In der Niere nach Ischämie aufreguliert, insbesondere im proximalen Tubulus Aber auch bei bakteriellen Infekten, Asthma und COPD- Exazerbationen etc. meist ELISA (ca 10 min.), verschiedenste Tests auf dem Markt erhältlich

31 NGAL AUC = PPV = 0.95 NPV = 1.0 AUC = gut charakterisiertes Kollektiv fast unter experimentellen Bedingungen ohne Komorbiditäten gut definierbarer schädigender Mechanismus 71 Kinder für Herzchirurgie 2h nach ECC Endpunkt AKIN 1 ECC Zeit 105 vs 179 (p=0.0001) Alter 4 vs 2.1 Jahre (p=0.002) Mishra J et al Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery. Lancet. 365(9466):

32 KIM-1 Urinary kidney injury molecule-1 (= T-cell immunoglobulin and mucin-containing molecule (TIM-1) Transmembranprotein in proximalen Tubuluszellen KIM-1 Antigen wird in den Urin ausgeschieden nach verschiedenen Stressoren (bei der Regeneration) wird als früher Marker einer Nierenschädigung in präklinischen Arzneimittelstudien verwendet

33 KIM-1 Homogene Population n= 90 (Herzchirurgie konsekutiv) Endpunkt AKIN 1-2 oft eingetreten (in 32%) ECC-Zeit signifikant länger bei AKI (147 vs. 114 min) Han WK et al Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol. 4(5):873 82

34 KIM-1 Han WK et al Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol. 4(5):873 82

35 L-FABP Susantitaphong P, et al Performance of urinary liver-type fatty acid-binding protein in acute kidney injury: a meta-analysis. Am J Kidney Dis. 61(3):430 39

36 Schöne Resultate Generalisierbarkeit ist sehr schwierig Oft sehr einseitiges Patientengut untersucht Paradebeispiel pädiatrische Herzchirurgie Verschiedene AKI-Definitionen als Endpunkt untersucht Nur in sehr kranken intensivmedizinischen Kohorten gute Resultate gezeigt area under the receiver operator characteristic curve als Standard-Vergleichs-Hilfsmittel Positiv- und negativ prädiktive Werte der Tests oft nicht ausgewiesen

37 Publikationshelfer ROC-Kurve Kein AKI wird übersehen, aber viele falsch diagnostiziert Keine Diagnose wird falsch gestellt, aber viele AKI übersehen

38 Was ist klinisch relevant? Der Sinn von Sensitiven oder Spezifischen Tests hängt von der Prävalenz ab: Positiver prädiktiver Wert: Sagt wie wahrscheinlich es ist dass man tatsächlich was hat wenn der Test positiv ist: Screening-Test Negativer prädiktiver Wert: Sagt wie wahrscheinlich man zu Recht beruhigt ist wenn der Test negativ ist: Ausschluss-Test

39 Beispielrechnung Test: Sensitivität 90%, Spezifität 70% Tests Häufige Krankheit (20%) 2000 Kranke 8000 Gesunde 1800 richtig pos5600 richtig neg 200 falsch neg 2400 falsch pos Pos pred: 1800/( )= 43% Neg. pred.: 5600/( )=97% Seltene Krankheit (1%) 100 Kranke 9900 Gesunde 90 richtig pos 6930 richtig neg 10 falsch neg 2970 falsch pos Pos pred: 90/( )= 2% Neg. pred.: 6930/( )=99%

40 SAPPIRE Multizenterstudie (> 300 potentiellen Biomarker) Kashani K, et al Discovery and validation of cell cycle arrest biomarkers in human acute kidney injury. Crit Care. 17(1):R25

41 TIMP-2 / IGFBP7 IGFBP7 insulin-like growth factor-binding protein 7 TIMP-2 tissue inhibitor of metalloproteinases-2 Kashani K, et al Discovery and validation of cell cycle arrest biomarkers in human acute kidney injury. Crit Care. 17(1):R25 Christian Bucher, Nephrologie und Transplantationsmedizin 14. Januar 2014

42 SAPPIRE Multizenterstudie Kashani K, et al Discovery and validation of cell cycle arrest biomarkers in human acute kidney injury. Crit Care. 17(1):R25

43 Angina renalis Basu RK, et al Derivation and validation of the renal angina index to improve the prediction of acute kidney injury in critically ill children. Kidney Int.

44 Angina renalis Basu RK, et al Derivation and validation of the renal angina index to improve the prediction of acute kidney injury in critically ill children. Kidney Int.

45 Zusammenfassung Eine frühere Identifizierung der Risikopatienten für eine AKI könnte in Zukunft durch folgende Tests erleichtert werden Beurteilung kürzerer Diurese-Intervalle mit neuen Cutoff-Werten Risikostratifizierung zur Erhöhung der Vortestwahrscheinlichkeit eines Biomarkers mittels eines klinischen Scores (Angina renalis) Rasch verfügbarer Biomarker, welcher einen bereits eingetretenen Schaden von einer funktionellen Veränderung unterscheiden kann

46 Suche nach dem Troponin der Niere Gesucht werden: ein früher Marker, der idealerweise vor Eintreten eines irreversiblen Schadens diesen Vorhersagen kann eine Intervention, die sich vom Standardvorgehen unterscheidet und die Morbidität und Mortalität vermindern kann letztere sollte durch den Biomarker rechtzeitig eingeleitet werden können

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