ANTITHROMBOSE versus BLUTUNGSNEIGUNG: KLINISCHER UMGANG mit den NEUEN ANTITHROMBOTIKA. (!! work in progress!!) OA Dr. Peter PERGER

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1 ANTITHROMBOSE versus BLUTUNGSNEIGUNG: KLINISCHER UMGANG mit den NEUEN ANTITHROMBOTIKA (!! work in progress!!) OA Dr. Peter PERGER Facharzt für Anästhesie und Intensivmedizin Facharzt für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin Abteilung für Anästhesie und Intensivmedizin mit Blutbank Krankenhaus der Stadt Wien Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel

2 Chirurgische Feststellung es blutet! ; noch nie es thrombosiert! ; vernommen

3 Philosophische Frage Haben Sie mehr Angst vor einer Thrombose oder vor einer Blutung?

4 Jährliches Schlaganfallrisiko bei Vorhofflimmern (JAMA) CHADS2 Score Schlaganfallrisiko in % pro 100 Pat.Jahre 95%-Konfidenzintervall

5 Vorhofflimmern: Scoring-Unterschiede zwischen CHADS2- und CHA2DS2-VASc-Score CHADS2 (max. 6 P) CHA2DS2-VASc (max. 9 P) Risikofaktor Punkte Punkte Kongestive Herzinsuffienz 1 1 Hypertonie (auch behandelt) 1 1 Diabetes mellitus 1 1 Vasc. Krankheit (z.b. KHK, PAVK) nicht anwendbar 1 Alter zw J nicht anwendbar 1 Alter > Weibliches Geschlecht nicht anwendbar 1 Durchgemachter TIA/Schlaganfall 2 2 O - 1 Pkt: ASS, ab 2 Pkt. OAK

6 Erklärung zum CHADS-Score Die Buchstaben CHADS stehen für die einzelnen Risikofaktoren: C = chronische Herzinsuffienz, H = Hypertonie, A = Alter über 75 Jahre, D = Diabetes mellitus, S = Schlaganfall. Wenn keine Risikofaktoren vorliegen (Score 0), empfehlen die Leitlinien eine Blutverdünnung mit Acetylsalicylsäure. Bei hohem Schlaganfallrisiko (Score größer als 1) sollte dagegen eine Blutverdünnung beispielsweise mit dem Vitamin-K-Antagonist Marcoumar erfolgen. Patienten mit durchgemachtem Schlaganfall haben gleich 2 Punkte (daher CHADS2). Bei Patienten mit mittlerem Risiko (Score 1) liegt die Entscheidung über die Art der antithrombotischen Behandlung im Ermessen des Arztes.

7 weitere Feststellungen (1) Bis zu 80 % aller ICU-Pat. erleiden eine VTE (> PE oder postthrombot. Syndrom) In der PETRO-Studie gelang es unter Warfarin nur zu 57.2% den Einstellwert zw. 2 3 INR zu halten Wechselwirkungen (aus Fachinfo Pradaxa ): die gleichzeitige Gabe von möglicherweise das Blutungsrisiko erhöhender Wirkstoffe soll unterbleiben [unfraktioniertes Heparin und derivate, LMWH, Fondaparinux, Desidurin, thrombolytische Wirkstoffe, GPIIb/IIIa-Rezeptoranta-gonisten, Clopidrogel, Ticlopidin, Dextran, Sulfinpyrazon und Vitamin-K-Antagonisten (Coumarine)]

8 weitere Feststellungen (2) bei Pat. mit akuter ischämischer KHK: letales Blutungsrisiko 5-fach (innerhalb von 30 Tagen) letales Blutungsrisiko 1.5-fach (innerhalb von 6 Monaten) Major bleeding unter Vitamin-K-Antagonisten um 0.5% erhöht (intracraniell um 0.2%) Major bleeding bei INR > 3.0 verdoppelt zu INR Warfarinanalyse: pro 1.0 INR-Steigerung Verdoppelung der intracraniellen Blutungsrate ACS (acute coronar syndrom): eine Verlängerung der aptt um 10 sec. erhöht die Inzidenz schwerer Blutungen um 7% allgemein: ältere Patienten weisen ein verdoppeltes Blutungsrisiko auf Intracranielle Bl.: bei > 85a um das 2.5-fache höher als zw a

9 Quelle: Gombotz, Vorstellung der Benchmarkstudie BMG, 9. März 2011

10 Fallbeispiel Fall am Wochenende (KHR, männlich, geb. 1961): Efient und ASS, 2 x 40 Lovenox bis nachmittags: OP I. Chir. (ACBP x 4): 1 Ery.- Konz. und Octostim Danach auf Herz-Intensiv (20h): 4 g Fibrinogen, 1000 IE Beriplex, 2 Thrombokonz. und 2 Ery.Konz 23h30-1h30 Re-OP: 4 g Fibrinogen, 1200 IE Prothromplex, 6 Octaplas, 2 Thrombo-Konz., 4 Ery.- Konz. Bis Sonntag früh noch 2 Octa und 1 Ery.Konz. Sonntag Nachmittag stabil und Extubation Mehrwert des Pat. nur aufgrund der Arzneimitteleinkaufspreise: 5.931,-

11 Statement (Prof. Volker Kiefel) Blutungen sind die häufigste Nebenwirkung aller Antithrombotika. Der klinische Schweregrad reicht von einer verstärkten Hämatomneigung bis zur lebensbedrohlichen Blutung. Im Falle von bedrohlichen Blutungen wird die Prognose wesentlich von der Halbwertszeit des eingesetzten Antikoagulans oder Thrombozytenfunktionshemmers sowie durch die Verfügbarkeit einer Antidotstrategie bestimmt. NB: Vit-K-Antagonisten senken Thrombembolierisiko um 68 % (ArchInternMed, 1994)

12 Antidotstrategien bei medikamenteninduzierten Medikament (HWZ) Unfraktioniertes Heparin Niedermolekulares Heparin Fondaparinux (Arixtra, h) Danaparoid-Natrium (Orgaran, 25h sc.; 7h iv.) Hirudin (Refludan, 1.3 h) Argatroban (Argatra ) Rivaroxaban (Xarelto, 7 11 h) Dabigatran (Pradaxa, h) Blutungen (nach Pötsch und Madlener) Protamin Antidotstrategie Protamin bei eingeschränkter Wirksamkeit Ultima ratio: rfviia (off label use) Ultima ratio: rfviia (off label use) Hämofiltration, Ultima ratio: rfviia (off label use) Ultima ratio: rfviia (off label use) Ultima ratio: rfviia (off label use) Ultima ratio: rfviia (off label use) Vitamin-K-Antagonisten PPSB, Vitamin K (z.b.: Konakion ) Acetysalicylsäure Thienopyridine Antifibrinolytika DDAVP (z.b.: Octostim ), Thrombozytenkonz. DDAVP (z.b.: Octostim ), Thrombozytenkonz. Tranexamsäure (Cyclokapron ), FFP

13 Erste Hinweise (1) Frühzeitige Meldung von NOAC-Patienten durch die aufnehmenden Ärzte (Anamnese!) Blutgruppe und aktueller Antikörpersuchtest verpflichtend Thrombozytenkonzentrate (Verfügbarkeit und Bereitstellungszeit beachten!) Checklisten erarbeiten Hämostatika (wie Antifibrinolytika) Fibrinkleber, lokale Hämostyptika (wie QuickClot, HemCon ) Packing, Tamponade lokale Druckverbände Umstechung, Umspritzung (ev. endoskopisch) interventionelle Radiologie (Embolisation) zusätzliche Interaktionen mit gerinnungsfördernden Arzneimitteln und Phytopharmaka vermeiden

14 Erste Hinweise (2) frühzeitige Verlegung bzw. rechtzeitige Bestellung (Mindestlagerstand Konserven und Gerinnungsfaktoren anpassen) Transport sicherstellen, Transportzeiten kurz halten Kontaktadressen vermerken Notfallkoffer Blutung!? (NL, Israel) Cell Saver bereithalten (stand by?!) bei antithrombotisch abgeschirmten Pat. (ASS, Clopidrogel) mit LMWH erst postoperativ beginnen cave: Reoperation! (Zeitpunkt der letzten antithromb. Gabe) Kumulationsgefahr: LMWH bei Kreatininclearance < 30 ml/min an HIT I und II denken Last but not least: erfahrenes Chirurgenteam Eingriffsrisiko: nicht immer klinisch bedeutsam vorhanden!!!! Blutungsepisoden der NOAC-Line melden!!!

15 Fallbericht (Pat. K.H. 61a) seit 1996 Marcoumar wegen TIA 1999 MKE für Katarakt-Op. Marcoumar abgesetzt (bei NT 30%) NT 65% Op. am (einmalig LMWH am 19.9.) Entlassung am : Schocksymptomatik zuhause > Thrombose der Mitralklappe > ex. let. Gründe: A) fehlende Überbrückungsbehandlung B) warum abgesetzt? C) Augenarzt wollte NT > 50%

16 Endoskopisches Vorgehen (auszugsw.) Eingriff ASS Thienopyridine OAK Niedriges Blutungsrisiko: Gastro-,Coloskopie +/- Biopsie ERCP ohne Sphinkterotomie Polypektomie im Colon < 1 cm fortsetzen fortsetzen fortsetzen fortsetzen fortsetzen fortsetzen fortsetzen absetzen (auf ASS umstellen) Intestinale Stentung fortsetzen absetzen (auf ASS umstellen) Hohes Blutungsrisiko: Polypektomie im Colon > 1 cm fortsetzen absetzen (auf ASS umstellen) PEG-Anlage fortsetzen absetzen (auf ASS umstellen) ERCP mit Sphinkterotomie fortsetzen absetzen (auf ASS umstellen) Ösophagusvarizenligatur fortsetzen absetzen (auf ASS umstellen) absetzen (auf LMWH umstellen) absetzen (auf LMWH umstellen) absetzen (auf LMWH umstellen) absetzen (auf LMWH umstellen) absetzen (auf LMWH umstellen) absetzen (auf LMWH umstellen)

17 Weitere Fallberichte Hydrocelenpunktion und ASS: nicht befragt > Hodenverlust Marcoumar und sept. Cholecystitis: PPSB-Indikation Langzeitantikoagulation mit Marcoumar, Ibuprofen und Diclobene zusätzlich verordnet: kein Magenschutz, keine Kontrolle > lebensgefährliche Magenblutung Bridenileus und NT 22% (OAK)?: klinischer Blick, Marcoumar nur absetzen

18 Blutungsrisiko (beispielhaft) gering: zahnärztliche E., Kataraktop., dermatologische E., dgn. Endoskopien, infrainguinale Gefäßop., Sentinel, Hand-Chir., Verletzungen ohne Weichteilschaden mittel: CHE, AE, Mamma-Op., KTEP, Op- Dauer hoch: neurochir. E., Prostata- und Blasenop., HTEP, TE, größere gefäßchir. E. (auch periphere), gr. Malignomop., Leberbiopsie, intervent. Kardiologie, Entzündungen, Polytrauma

19 Thrombembolierisiko vs. Blutungsgefahr Risikoevaluierung (Comorbiditäten + fördernde Faktoren) pharmakologische Prophylaxe mechanische Prophylaxe vs. Diagnoseproblematik (Labor, Röntgen, US) Befolgung von (vorhandenen) Leitlinien

20 ruhender Tz Mechanismen der Gerinnung Subendotheliale Matrix Endothelzelle GP Ib-IX GP Ib-IX CO ROLLEN vwf GAC Fibrin XIIIa II a FIBRINNETZ GP Ia-IIa CO GP IIb-IIIa Fg Fibrinogen Va Xa II VIIIa IXa ADHÄSION CO GP IIb-IIIa IX XIa TF VIIa GP IIb-IIIa vwf X Fg AGGREGATION α Pseudopodien CD62P SEKRETION

21 Medikamentös induzierte Gerinnungsstörungen ruhender Tz Subendotheliale Matrix Endothelzelle GP Ib-IX GP Ib-IX CO ROLLEN vwf GAC Fibrin XIIIa II a FIBRINNETZ GP Ia-IIa CO GP IIb-IIIa Fg Fibrinogen Va Xa II VIIIa IXa ADHÄSION CO GP IIb-IIIa IX XIa TF VIIa GP IIb-IIIa vwf X Fg AGGREGATION α Pseudopodien CD62P SEKRETION

22 Produktübersicht Antithrombotika: PRADAXA (= Dabigatran, Fa. Böhringer- Ingelheim) XARELTO (= Rivaroxaban, Fa. Bayer) ELIQUIS (= Apixaban, Fa. Bristol-Myers) noch nicht erhältlich Antiaggregantien (Thienopyridine): BRILIQUE (= Ticagrelor, Fa. AstraZeneca) EFIENT (= Prasugrel, Fa. Lilly) NB: diese 4 Zusammenfassungen in Wordformat unter peter.perger@wienkav.at abrufbar

23 Zitratblut einer Patientin mit 89 a ohne Renalinsuffizienz VHF, Zuweisung: Generatorwechsel für morgen, Freigabe Gerinnung? Parameter Wert Einheit Normwerte PTZ * 55 % INR * 1,5 2,0-3,5 (Therapie) Fibrinogen (n. Clauss) * 1,51 g/l 2,40-5,00 Thrombinzeit * > 80 s 10,0-17,0 aptt * 57,5 s Hemoclot DTI: 0,30µg/ml (300µg/l bzw ng/ml) Aus: Stangier J, Clemens A. Clin Appl. Thromb Haemost 2009; E-pub 2009 Aug. Halbmayer, Wien, x 1 Pradaxa 110 mg, heute 8 Uhr 1 Tbl. genommen... (Blutabnahme 12:40h) d.h. 4,5 Std nachher

24 PRADAXA (= Dabigatran / Fa. Böhringer-Ingelheim) Kapseln zu 75 und 110 mg, oral einzunehmen Wirkung: stark wirksamer, kompetitiver, reversibler direkter Thrombinhemmer* / Prodrug Indikation (USA + EU-Zulassung vorhanden): Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren der folgenden Risikofaktoren: vorausgegangener Schlaganfall, TIA oder systemische Embolie linksventrikuläre ejection fraction < 40% symptomat. Herzinsuff., NYHY 2 Alter 75 a Alter 65 a bei Diabetes mell., KHK oder arterieller Hypertonie Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nur nach elektivem chirurgischen Hüft- und Kniegelenksersatz Therapiedauer: langfristig * Patienten sollen (wie bei Marcoumar) einen Ausweis bekommen

25 PRADAXA : Dosierung ad 1) Standarddosierung bei Vorhofflimmern 150 mg 2 x täglich (1 0 1) Dosierung für besondere Patientengruppen: 110 mg 2 x täglich: empfohlen für folgende Patientengruppen:» Patienten älter als 80 Jahre» Begleitmedikation mit Verapamil (z.b. ISOPTIN ) zu erwägen bei:» Patienten mit hohem Blutungsrisiko und mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl ml/min)» Patienten zwischen a mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thrombembolierisiko» Patienten mit Gastritis, Ösophagitis und gastro-ösophagealem Reflux ad 2) Standarddosierung zur Prävention einer VTE: 220 mg 1 x täglich Patienten nach elektiver KTEP: 220 mg einmal täglich (2 x 110 mg); 1 4 h postop. mit einer Kapsel oral beginnen und anschließend mit 2 Kapseln über insgesamt 10 Tage fortsetzen Patienten nach elektiver HTEP: 220 mg einmal täglich (2 x 110 mg); 1 4 h postop. mit einer Kapsel oral beginnen und anschließend mit 2 Kapseln über insgesamt 28-35Tage fortsetzen Dosierung für besondere Patientengruppen: 150 mg (2 x 75 mg tgl.): bei mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Krea.Cl ml/min) bei gleichzeitiger Einnahme von Amiodaron (SEDACORONE ), Chinidin oder Verapamil (z.b.: ISOPTIN ) Alter > 75 a

26 PRADAXA (2): Anwendung mit Vorsicht: bei Pat. mit erhöhtem Blutungsrisiko, angeborene u./o. erworbene Gerinnungsstörungen, Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte, aktive ulzerierende gastrointestinale Erkrankung, kürzlich durchgeführte Biopsien oder schweres Trauma oder intrakranielle Blutungen oder chir. Eingriff an Hirn, Rückenmark oder Augen, bakterielle Endokarditis Kontraindikationen (Verschreibungsfibel vorgesehen): nicht gesicherte bzw. eingeschränkte Hämostase Organschäden, die das Blutungsrisiko erhöhen akute, klinisch relevante Blutung Kinder und Jugendliche bei eingeschränkter Nierenfunktion (Krea.Cl. < 30 ml/min) bei Leberenzymwerten > 2-fache des oberen Grenzwertes glz. Behandlung mit Chinidin Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff bzw. sonstige Bestandteile [z.b. Farbe Gelborange S (E 110)] liegender Spinal- oder Epiduralkatheter

27 PRADAXA (HWZ) Halbwertszeit (dosisun-, aber nierenabhängig): Stunden, nach Op Stunden Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran vor einem elektiven Eingriff: Krea.Clea. HWZ in h Bei höherem Blutungsrisiko Bei normalem Blutungsrisiko > 80 ml/min 13 (11 22) 2 3 Tage 24 h >50 - < 80 ml/min 15 (12 34) 2 Tage 1 2 Tage > 30 - < 50 ml/min 18 (13 23) 4 Tage 2 3 Tage < 30 ml/min 27 (22 35) 2 5 Tage > 5 Tage + Bei akutem Eingriff sollte dieser, wenn möglich, erst 12 h nach der letzten Einnahme erfolgen. + Faustregel: pro 10 ml/min reduzierter Kreatininclearance ist mit einem 11%-igen Wirkspiegelanstieg zu rechnen

28 PRADAXA (3) Überdosierung: bis 2 h nach Einnahme noch Aktivkohle nützlich / cave: schnelle Anschlagzeit (0.5-2h nach Einnahme bis max. Spiegel) Ausscheidung: hauptsächlich renal (zu 85% / 80% unverändert), dialysefähig, 6% per Faeces Reboundphänomen: kein Hinweis darauf Nebenwirkungen: Blutungen (bei etwa 14 % der Probanden, davon % schwere Bl., aber dtl. reduzierte Zahl an intracraniellen Bl., dafür dtl. vermehrte GI-Bl.) Hämatome, Haut- und Wundblutung, Nasenbluten, Einstichstellenbl. rektale bzw. hämorrhoidale Bl., Hämaturie, Anämie, selten Thrombozytopenie ALT-Erhöhung Dyspepsie*, Diarrhoe, Nausea, Brechreiz * Hauptabbruchgrund (20%!!) bez. Patientencompliance

29 Dabigatran (Pradaxa ) vs. Warfarin (RELY-Studie) Risiko für das Auftreten schwerer oder klinisch relevanter Blutungen Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer intrakraniellen Blutung

30 TIMI- Blutungsklassifikation Schwere Blutung Moderate Bl. Geringe Bl. klinisch eindeutige Blutung mit einem Hb- Abfall < 3 g/dl GUSTO- Blutungsklassifikation Schwere oder lebensbedrohliche Bl. Moderate Bl. Milde Bl. intrakranielle Bl., Hb-Abfall > 5 g/dl klinisch eindeutige Blutung mit einem Hb- Abfall zw. 3 5 g/dl intrakraniell oder Blutung, die zu hämodynamischer Instabilität führt Blutung, die eine Transfusion notwendig macht, aber zu keiner hämodynam. Instabilität führt Blutung, die weder die Kriterien einer schweren noch einer moderaten Blutung erfüllt

31 PRADAXA : Anwendung mit Vorsicht bei Erkrankungen/Eingriffen mit besonderem Blutungsrisiko: angeborene u./o. erworbene Gerinnungsstörungen Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte kürzlich aufgetretene gastrointestinale Blutung, schweres Trauma oder intrakranielle Blutungen kürzlich durchgeführte Biopsien oder chir. Eingriff an Hirn, Rückenmark oder Augen bakterielle Endokarditis bei Begleitmedikation mit Verapamil (z.b. ISOPTIN ) bei Begleitmedikation mit Amiodaron (SEDACORON ) bei glz. Anwendung von Clarithromycin (z.b. KLACID ) bei glz. Anwendung von ASS (Acetysalicylsäure), Clopidrogel und dauerhaft von NSAR s mit einer Eliminationshalbwertszeit > 12h

32 PRADAXA (WW) Wechselwirkungen: die gleichzeitige Gabe von möglicherweise das Blutungsrisiko erhöhender Wirkstoffe ist nicht untersucht worden und könnte das Blutungsrisiko erhöhen: unfraktioniertes Heparin, LMWH, Heparinderivate (Fondaparinux, Desidurin), thrombolytische Wirkstoffe, GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Ticlopidin, Prasugrel, Dextran, Sulfinpyrazon, Rivaroxaban und Vitamin-K-Antagonisten Gabe von P-Glycoprotein-Inhibitoren: Amiodaron (Dosisanpassung nur für venöse Thromboembolieprohylaxe nach elektivem Hüft-oder Kniegelenksersatz: 150 mg einmal täglich), Chinidin (Dosisanpassung nur für venöse Thromboembolieprohylaxe nach elektivem Hüft-oder Kniegelenksersatz: 150 mg einmal täglich), Verapamil (bei gleichzeitiger Gabe Dosisreduktion in beiden Indikationen), Clarithromycin (keine Dosisanpassung) Ketoconalzol, Itraconazol, Tacrolimus und Ciclosporin sind kontraindiziert Dronedaron: gleichzeitige Anwendung mit Pradaxa wird nicht empfohlen. Posaconazol: gleichzeitige Anwendung mit Pradaxa wird nicht empfohlen. die gleichzeitige Anwendung von P-Glykoproteininduktoren wie: Rifampicin (z.b. RIFOLDIN ), Carbamazepin, Phenytoin, Proteasehemmer (inkl. Ritonavir) oder Johanniskrautpräparaten (z.b. TRAUMEEL, JARSIN, MEMORIA uvam.) sollte vermieden werden. NB: Katheterspülungen mit unfraktioniertem Heparin aber erlaubt keine pharmakolog. Wechselwirkungen mit NSAR (Diclofenac) bekannt, aber Blutungsneigung bei Eliminationshalbwertszeit > 12 Stunden ASS-Dosierungen bis 100 mg werden gut vertragen, aber Blutungsneigung

33 PRADAXA : Antidot keines vorhanden (derzeit in Entwicklung) dialysefähig (dzt. wenig Erfahrung verfügbar), Diurese fördern 1. FFP empfohlen 2. PPSB möglich 3. off label use Bericht mit Faktor VIIa (NovoSeven ) vorhanden, detto bez. FEIBA experimentelle Belege (Haney CS, Circulation 2011 / Elise S. Eerenberg: Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate, Circulation 2001; 124: ) Absetzen vor geplanten Eingriffen: bei normaler Nierenfunktion 24h präop., bei eingeschränkter Nierenfunktion bzw. erhöhtem Blutungsrisiko siehe obige Tabelle Bridging: Österreichische Expertenempfehlung für verschiedene Indikationen in Druck

34 PRADAXA (4) keine Dosis-Anpassung wegen Körpergewicht notwendig (aber engmaschigere Kontrollen), Nierenfunktion und Komedikation beachten Geschlecht, Alkohol- und Nikotinabusus scheinen keinen nennenswerten pharmakokinet. Effekt zu haben Dosisanpassung für Patienten älter als 75 Jahre bei der Primärprävention von venösen Thromboembolien (Tagesdosis 150 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg) und für Patienten älter als 80 Jahre für die Schlaganfallprävention bei Vorhhofflimmern (Tagesdosis auf 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich) engmaschige klinische Überwachung bez. Anämie oder Blutung nach Entfernen invasiver Katheter (inkl. Epiduralkatheter) mind. 2 Stunden Pause vor Gabe von Pradaxa regelmäßige Kontrolle der Nierenwerte empfohlen, jedoch keine Angaben bez. Häufigkeit keine Interaktionen mit Atorvastasin (z.b. SORTIS ), Diclofenac (z.b. VOLTAREN, DICLOBENE ; NEODOLPASSE ) und Digoxin cave: falsche Interpretationen bezüglich APC-Resistenz und Lupus AK möglich ( wie auch für fast alle anderen Gerinnungstests)

35 PRADAXA : Labormonitoring (1) laut Zulassung generell kein Monitoring (wie bei Marcoumar) nötig dzt. österr. CE-gekennzeichnet: Hemoclot DTI Test (thrombinabhängiger Gerinnungstest / (noch) nicht für Befundungszwecke zugelassen / nicht ausreichend evidenzbasiert / erwartete Spitzenspiegel (2h nach p.o. Einnahme) von 100/200 mg Dabigatran bei Gesunden: ca. 0.07/0.12 µg/ml bzw. 70/120 µg/l (Stangier J., Br.J. Clin Pharamcol 2007; 64: ) ein aptt-wert > 80 sec. im Talspiegel deutet auf eine Überdosierung hin lt. Hersteller erhöhtes Blutungsrisiko bei Überschreiten untenstehender Werte im Talspiegel (through-level), d.h. VOR Einnahme der nächsten Pradaxadosis: 1 x 220 mg (Orthopädie): > 0,07 µg/ml (Talspiegel, Std nach letztem Pradaxa) 2 x 150 mg (VHF): > 0,20 µg/ml (Talspiegel, Std nach letztem Pradaxa) eine normale TZ weist auf die Abwesenheit eines klinisch relevanten gerinnungshemmenden Effektes von Dabigatran hin (Unterdosierung bzw. Einnahmefehler/Patientencompliance) PTZ ist NICHT aussagekräftig bez. Blutungsneigung regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktionsparameter empfehlenswert

36 PRADAXA : Labormonitoring (2) NB 1: alle o.a. Tests weisen nicht auf den möglichen Umfang des Blutungsrisikos hin NB 2: optimale Abnahmezeitpunkt für Compliance/quantitativen Wirksamkeitsnachweis ist 2 h nach letzter oraler Einnahme (= Spitzenspiegel, maximaler Wirkstoffspiegel) bzw. Talspiegel (= minimaler Wirkstoffspiegel: 10 16h bzw h je nach Einnahmeform), für Hinweis Überdosierung/Blutungsneigung NB 3: für eine Interpretation dieser Tests ist es für das bestimmende Labor daher unbedingt nötig auf der Zuweisung anzugeben a) wann die Blutabnahme war und b) wann die letzte Dosis eingenommen wurde

37 PRADAXA : Labormonitoring (3) Gerinnungsanalysen: allgemeine oder spezielle Gerinnungsanalysen nur nach Absetzen von Dabigatran oder zumindest im Talspiegel abnehmen! [mit steigenden Dabigatran-Konzentrationen von 0,05 bis 0,48 µg/ml (= µg/l) kommt es im Plasma zur zunehmenden Beeinflussung und Fehlbefundung fast aller Gerinnungsanalysen] mit steigender Dabigatrankonzentration werden folgende Gerinnungsparameter verändert: sinkend: PTZ (in %), Fibrinogen, Faktoren VIII, IX, XI, XII + XIII deutlich, II, V, VII + X etwas schwächer gleichbleibend: von Willebrand Aktivität, AT III (über Xa), Protein C Aktivität und andere immunologische Untersuchungen steigend: INR, aptt, Thrombinzeit bis Unmessbarkeit, APC-Resistenz, Protein S Aktivität, AT III (über IIa), Lupusantikoagulanz *Quelle: Statement Neue Orale Antikoagulanzien der ÖGLMKC und der ÖQUASTA, Juni 2011,

38 Fallbeispiel aus der Ambulanz Mann, 80 a, Abklärung wegen familiärem vwd... Parameter Ergebnis Ref. PTZ 69% INR 1,3 APTT 80s FIB 2,3 g/l 2,4-5,0 AT-III 88% PFA-Epinephrin 96s PFA-ADP 77s vwf-act 148% vwf-ag 139% F VIII:c 12% F XIII Act 51% ThrAggr Arachidonsre 50 U ThrAggr ADP 42 U ThrAggr Ristocetin 95 U ThrAggr TRAP 113 U x 110 mg Pradaxa (Dabigatran) p.o./die wegen VHF (damals noch nicht in EU zugelassen): letzte Einnahme um 06: mg, Blutabn.: 08:30... Hemoclot DTI: 190 µg/l bzw ng/ml Halbmayer, Wien, 2011 Aus: Stangier J, Clemens A. Clin Appl. Thromb Haemost 2009; E-pub 2009 Aug.

39 PRADAXA : Kontraindikationen spontane oder pharmakolog. bedingte Einschränkung der Hämostase Organschäden, die das Blutungsrisiko erhöhen akute, klinisch relevante Blutungen, Pat. mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Krea.Cl. < 30 ml/min) Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff bzw. sonstige Bestandteile [z.b. Farbe Gelborange S (E 110)] glz. Behandlung mit systemisch verabreichtem Ketoconazol (FUNGORAL, NIZORAL ), Ciclosporin (z.b. NEOIMMUN, SANDIMMUN ), Itraconazol (ITRABENE, SPORANOX ) oder Tacrolimus (z.b. PROGRAF, PROTOPIC ) liegender Spinal- oder Epiduralkatheter Anwendung nicht empfohlen: bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion (Leberenzym-Werte über das 2-fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs), bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, während Schwangerschaft und Stillzeit

40 Sonstiges: PRADAXA (5) keine Anpassung wegen Körpergewicht notwendig (aber engmaschigere Kontrolle) engmaschige klinische Überwachung bez. Anämie oder Blutung nach Entfernen invasiver Katheter mind. 2 Stunden Pause vor Gabe von Pradaxa keine Angaben bez. Häufigkeit der Nierenwertkontrolle angegeben keine Interaktionen mit Atorvastasin (z.b. SORTIS ), Diclofenac (z.b. VOLTAREN, DICLOBENE ; NEODOLPASSE ) und Digoxin Köpergewicht, Geschlecht, Alkohol- und Nikotinabusus scheinen keinen nennenswerten pharmakokinet. Effekt zu haben Metabolisierung erfolgt nicht per Cytochrom P 450

41 PRADAXA : FDA!! NB 1: die FDA hat nur der höheren Dosis (150 statt 110 mg tgl.) ihre Zustimmung erteilt, da die unwiederbringlichen Defekte eines Insults bzw. systemischer Emboli größere klinische Bedeutung haben als eine Blutung. In der RELY-Studie (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapy / Pat.) waren die Blutungsepisoden (> 2 Ery.Konz., Hb > 2.0) zw. 110 mg (2.71%), 150 mg (3.11%) und Warfarin (3.36% / dtl. kürzere HWZ als Marcoumar) nahezu ident, die 150mg aber deutlich besser im Verhindern von Schlaganfällen und Thromboembolien. NB 2: Fa. Böhringer-Ingelheim hat Ratgeber für Ärzte zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern und Ratgeber für Ärzte zur Primärprävention von venösen Thromboembolien sowie einen Pradaxa-Patientenausweis erstellt

42 XARELTO (= Rivaroxaban) / Fa. Bayer) Tabletten zu 10 mg Ind.: (4. hat österr. Zulassung) 1. Vorhofflimmern, 2. Therapie der TVT und 3. der PE 4. zur Prophylaxe nach elektiver HTEP und KTEP Therapiedauer: noch offen; 4. HTEP: 5 Wochen, KTEP 2 Wochen hoch selektiver direkter Inhibitor von F Xa keine Dosisanpassungen wegen Alter, Körpergewicht u. Geschlecht nötig

43 XARELTO (2) Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ml/min) oder mittleschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ml/min) ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin- Clearance < 15 ml/min wird Xarelto nicht empfohlen häufige Nebenwirkungen: Blutungen, Anämie Übelkeit Anstieg der Gamma-GT und Transaminasen

44 XARELTO (3) Anwendung mit Vorsicht: bei Krea.Cl. zw ml/min bei Pat. mit erhöhter Blutungsneigung (angeb. u./o. erworbene Blutgerinnungsstörungen, nicht eingestellter schwerer arterieller Hypertonie, aktives oder recentes ulcus, vaskuläre Retinopathie, intracran. Blutung, Gefäßanomalien, kürzlich durchgeführte Operationen am Gehirn, Rückenmark oder Auge nach traumatischer bzw. wiederholter Spinal- oder Epiduralpunktion Bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Hämostase beeinflussen [wie nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR) oder Thrombozytenaggregationshemmer] ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Gabe von Xarelto und anderen Antikoagulanzien oder antithrombotischen Therapien wurde in klinischen Studien nicht ausreichend untersucht und wird nicht empfohlen, da es zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

45 XARELTO (4) Kontraindikationen: Lebererkrankungen (einschließlich Child-Pugh B und C) die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind Klinisch signifikante aktive Blutungen einschließlich hämorrhagischer Manifestationen und Blutungsdiathese Läsionen mit einem erhöhten Risiko für klinisch signifikante Blutungen, z.b. Hirninfarkt (hämorrhagisch oder ischämisch bedingt) innerhalb der letzten 6 Monate sowie Patienten mit spontaner Beeinträchtigung der Hämostase Gleichzeitige systemische Behandlung mit starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp Schwangerschaft, stillende Frauen Überempfindlichkeit gegen Xarelto oder einen der in der Formulierung enthaltenen Bestandteile Alter < 18 a

46 ChildPugh-Score (Stadieneinteilung der Leberzirrhose) Stadium A: 5 6 Pkte., B: 7 9 Pkte.; C: Pkte. Perioperative Mortalität = A: 10 %; B: 30 %; C: 82 % Kriterium 1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte Serum-Bilirubin < 2.0 mg/dl mg/dl > 3.0 mg/dl Serum-Albumin > 3.5 g/dl g/dl < 2.8 g/dl INR < > 2.2 Aszites im US keiner wenig mittelgradig Hepatische Enzephalopathie keine Stadium I II Stadium III - IV

47 XARELTO (5) mögliche Wechselwirkungen: bei systemischer Einnahme von Azol-Antimykotika (Vfend, Diflucan, Itraconazol, Fungoral, Nizoral, Vobaderm ) bei Einnahme von Ritonavir (Kaletra, Norvir ) ASS: erhöhte Blutungsneigung (aber unbedingt nötig, s.o.) Heparine, Kumarine: erhöhtes Blutungsrisiko NSAR (einschließlich Cox-2-Hemmer): erhöhte Blutungsneigung andere Thrombozytenaggregationshemmer starke CYP3A4-Induktoren senken Plasmaspiegel (z.b.: Rifoldin, Epanutin, Epilan, Neurotop, Tegretol, Maliasin, Johanniskraut) Ausscheidung: 1/3 des Arzneimittels wird in unveränderter Form über die Niere ausgeschieden 1/3 des Arzneimittels wird metabolisiert und als inaktive Metaboliten über die Niere ausgeschieden. 1/3 des Arzneimittels wird metabolisiert und als inaktive Metaboliten über die Faeces ausgeschieden.

48 XARELTO (6) Halbwertszeit: 7 11h, im Alter steigend Überdosierung: keine Angaben bzw. Erfahrungen Non-, Hypo-, Hyperresponder: nein Reboundphänomen: nein Absetzen vor geplantem Eingriff: in Bearbeitung Bridging: genaue Anweisungen folgen Sonstiges: ein Epiduralkatheter darf erst frühestens 18h nach letzter Xarelto-Einnahme entfernt werden; die nächste Gabe nicht früher als 6h danach efolgen. Nach einer traumatischen Punktion ist die nächste Gabe um 24h zu verschieben. Antidot: Ein spezifisches Antidot, das den pharmakodynamischen Eigenschaften von Rivaroxaban entgegenwirkt, ist NICHT verfügbar. Im Falle einer lebensbedrohlichen Blutung kann die Gabe von Prothrombinkomplexen (PPSB, PCC) oder rekombinantem Faktor VIIa in Betracht gezogen werden / Xarelto ist NICHT dialysierbar

49 Labormonitoring: XARELTO (7) laut Hersteller kein Gerinnungsmonitoring erforderlich Nachweis: chromogener Anti-Xa-Test (dzt. noch nicht CEgekennzeichnet) verfügbar Gerinnungsanalysen*: Anti-Xa-Test (auf Rivaroxaban) verfügbar Abnahmeoptimum: 2h nach Einnahme (= Spitzenspiegel) Talspiegel: Bedeutung und Interpretation bezüglich Überdosierung u./o. Blutungsneigung ungewiss mit steigender Rivaroxabankonz. werden folgende Parameter verändert: steigend: INR, aptt, APC-Resistenz, Protein S Aktivität, AT III (über Xa), Lupusantikoagulanz sinkend: PTZ,, Faktoren II, V, VII, VIII, IX, X, XI + XII deutlich gleichbleibend: Thrombinzeit, Fibrinogen, von Willebrand Aktivität, AT III (über IIa), F XIII, Protein C Aktivität *Quelle: Statement Neue Orale Antikoagulanzien der ÖGLMKC und der ÖQUASTA, Juni 2011,