Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics Prof. Gerhard Winter

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Ingeborg Klein
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1 harmacuical Tchnology and Biopharmacuics rof. Grhard Winr harmakokinik I nnis Krig Sminar Biopharmazi WS17/18

2 Organisaorischs Akull Skrip/Folin sind ab Miwoch vor dm jwilign Sminar onlin harmakokinik I

3 Bi Fragn Lornz Isr Labor B1.95 Tl.:89/ Rima Kandil Labor B1.95 Tl.:89/ nnis Krig Labor B1.28 Tl.:89/ harmakokinik I 3

4 Sminarrmin Ändrungn vorbhaln harmakokinik I 4

5 Organisaorischs Buchmpfhlung für biopharmazuischs Rchnn Hiko A. Schiffr: harmakokinik - Modll und Brchnungn harmakokinik I 5

6 finiionn Inrakionn zwischn harmakon und Organismus: harmakodynamik: Wirkung ds Arznimils auf dn Körpr harmakokinik: Wirkung ds Körprs auf das Arznimil harmakokinik I

7 p (A) p (A) ln p (A) Kinikn (I) z.b. Absorpions-, Eliminaions-, Friszungskinikn ln p (A) p (A) p (A) Zi Zi Aufragung von p (A) ggn di Zi : linar für in Rakion. Ordnung Zi Aufragung von p (A) bzw. ln p (A) ggn di Zi : linar für in Rakion 1. Ordnung harmakokinik I

8 p (A) p (A) Kinikn (II) Kinik (Higuchi) marixkonrollir Libraion von Arznisoffn p (A) p (A) Zi Aufragung von p (A) ggn di Zi für in Kinik harmakokinik I Zi Aufragung von p (A) ggn di Wurzl dr Zi : linar für in Kinik

9 Linar und nich linar harmakokinik Linar harmakokinik i Ändrungsgschwindigki is zu jdm Zipunk proporional zur akulln Konznraion Bschribung durch in Gschwindigkiskonsan möglich Linarr Zusammnhang zwischn applizirr osis und AU Kinik 1. Ordnung Nich linar harmakokinik i Ändrungsgschwindigki is unabhängig von dr akulln Konznraion (z.b. Eliminaion EOH > 1 ); Michalis-Mnn-Kinik (Säigung von Transporrn, Bindungsslln, Enzymn, schlch Löslichki bi Auflösungsvorgängn, Enzymindukion...) Kin Kinik 1. Ordnung (.Ordnung, 2.Ordnung,, ) Ein linar harmakokinik kann in hohn/nidrign Konznraionn in in nich linar harmakokinik übrghn harmakokinik I

10 Linar und nich linar harmakokinik Linar harmakokinik Nich linar harmakokinik linar Abhängigki dr AU von dr applizirn osis Sigung: F/L L nich konsan Säigungskinik Biovrfügbarki nich konsan säigbarr Firs-ass-Effk Bispil: hnyoin, Salicylsäur harmakokinik I

11 Biopharmazuisch Modll Komparimn-Modll Saisisch Modll hysiologisch Modll harmakokinik I

12 Komparimn-Modll finiion Komparimn: Fikivr, abggrnzr Vrilungsraum, in dm dr brach Soff homogn vril is charakrisir durch: abggrnz Volumina bsimm Wirksoffkonznraion Glichgwichsprozss Kinik 1. Ordnung (mi Ausnahmn) Bschribung durch iffrnialglichungn harmakokinik I

13 Komparimn-Modll harmakokinik I

14 EIN-KOMARTIMENT-MOELL MIT I.V. BOLUS-INJEKTION

15 Ein-Komparimn-Modll i.v. Bolus i.v. Bolus osis lasma Annahmn: in inzigs Komparimn (Blu, xrazllulär Flüssigki und sark durchblus Gwb) homogn Wirksoffvrilung in dn Körprflüssigkin und Gwbn odr: rlaiv schnll Vrilungs- und Umvrilungsprozss im Vrglich zur Eliminaion c k Eliminaion V c harmakokinik I

16 Konznraionsvrlauf im lasma k ln k ln Sigung = - k harmakokinik I

17 Halbwrszi [h] i Zi, in dr di Hälf dr zu inm bsimmn Zipunk vorligndn Arznisoffmng liminir wird.,5,5 k 1 / 2 k k ln 1 / 2 / 1 2 ln2 k ln,5 ln 2 1 / 2 k k l ln 2 k 1 / 2 1 / 2 / k ( 1) l harmakokinik I

18 Halbwrszin Arznisoffbispil Arznisoff 1/2 Tubocurarin nicillin Hxamhonium -Aminosalicylsäur Aminophnazon hnazon Thiopnal nobarbial Barbial Viamin 13 min 28 min 1,5 h 1,9 h 3 h 11 h 16 h 42 h 4,8 d 4 d i Halbwrszi is arznisoff- und painnspzifisch, abr unabhängig von dr Arzniform. harmakokinik I

19 Vrilungsvolumn as Vrilungsvolumn is das (fikiv) Volumn in dm sich dr Arznisoff vril. Vrilung svolumn Anfangskon osis znraion V nur im lasma: lasmavolumn,4 l/kg glichmäßig vril: Körprwassr,6 l/kg (im Gwb) gbundn: >,6 l/kg harmakokinik I

20 rinzip ds Vrilungsvolumns V 2 1. ml 5. ml harmakokinik I

21 Vrilungsvorgäng im Körpr harmakokinik I

22 laranc L lasmavolumn aus dm in unvrändrr Arznisoff pro Ziinhi vollsändig aus dm brachn Komparimn nfrn wird Maß für di Eliminaionskapaziä Hybridparamr aus Vrilungsvolumn und Eliminaionskonsan vrknüpf di liminir Arznisoffmng pro Ziinhi mi dr lasmakonznraion konznraionsunabhängig für Arznisoff mi linarr harmakokinik Nur di rnal l (Harn) und di oal l (lasma) sind durch Mssung dirk zugänglich Einhi: ml/min bzw. l/h l o AU dm p d k m p k V p L p harmakokinik I

23 AU (Ara Undr h urv) Zig das Ausmaß dr Vrfügbarki ins Arznisoffs nach Aufnahm in dn Organismus AU i.v. µg [ h] ml k Trapzrgl: V k L AU n i 1 (c i-1 2 c i ) ( i i-1 ) AU n(las) bis c n ( las ) k harmakokinik I

24 AU (Ara Undr h urv) bi unrschidlichn Kurvnvrläufn kann man di glich AU rhaln! AU n i 1 (c i-1 c 2 i ) ( i i-1 ) c n ( las ) k i Gsamfläch unr dr Bluspiglkurv rrchn sich aus dr Summ allr Trapzflächn plus dr ricksfläch am End dr Kurv harmakokinik I

Biovrfügbarki i Biovrfügbarki ins Arznimils nsprich dm Ausmaß und dr Gschwindigki, mi dr in hrapuisch wirksamr Bsandil aus inr Arzniform frigsz, rsorbir und am Wirkor vrfügbar wird.

25 Biovrfügbarki i Biovrfügbarki ins Arznimils nsprich dm Ausmaß und dr Gschwindigki, mi dr in hrapuisch wirksamr Bsandil aus inr Arzniform frigsz, rsorbir und am Wirkor vrfügbar wird. Hilfswis wird di Arznisoffkonznraion im Blu rmil. Einflüss auf di Biovrfügbarki: z.b. Wirksoffignschafn (z.b. Löslichki, Vrilungsvrhaln, ) Arzniform, Hilfssoff Nahrungsmil, Gnussmil Arznimilinrakionn pahophysiologisch Vrändrungn Mabolisirung (firs-pass-ffc) harmakokinik I

26 Absolu Biovrfügbarki F is das Ausmaß mi dm in Arznisoff nach z.b. proralr, rkalr, sublingualr odr inramuskulärr Applikaion im Vrglich zur inravnösn Gab vrfügbar wird. AU i.v. i.v. F AU p.o. p. o. F AU AU p.o. i.v. i. v. p. o. AU AU p. o. i. v. für i.v. = p.o. harmakokinik I

27 Rlaiv Biovrfügbarki as Ausmaß mi dr in Arznisoff aus inr Tszubriung im Vrglich zu inr nsprchnd angwandn Rfrnzformulirung vrfügbar wird. rl. Biovrfügb arki AU AU Ts Rfrnz 1 Wichig für Bioäquivalnzsudin und Zulassung von Gnrika => Sih K IV harmakokinik I

28 Konxsnsiiv Halbwrszi harmakokinik I

29 Znrals Komparimn AS vril sich rasch inhilich in dr Rgl: Blu und gu durchblu Organ (Vrilung sll sich shr schnll in) in dr Rgl: Ausgangsor für Vrilung und Eliminaion Größ is arznisoffspzifisch (abhängig von physikochmischn Eignschafn ds AS WS 17 harmakokinik II

30 riphr Komparimn umfass z.b schlchr durchblu Organ/Gwb, in dnn sich das Blu/Gwb-Vrilungsglichgwich langsam insll flachs Komparimn: schnllr Glichgwichsinsllung zum znraln Komparimn Konznraion im flachn Komparimn wis übr groß Srckn inn zum lasmaspigl parallln Vrlauf auf Bispil: inrsiill Flüssigkin, lasmaproin bi lockrr Bindung ifs Komparimn langsam Glichgwichsinsllung zum znraln Komparimn kin paralllr Vrlauf dr Konznraion zum znraln Komparimn Bispil: ZNS, Fgwb, Knochn WS 17 harmakokinik II

31 Übung 1 as Anibioikum faclor wird inm ainn als i.v. Bolus Gab vrabrich und nach vrschidnn Zin dssn lasmakonznraion bsimm. Mssung Zi [min] lasmakonznraion [mg/l] ,5 a) Brchnn Si k und 1/2. b) Wi groß muss mindsns gwähl wrdn, dami bi V =17, l für 4,5 h übr 1 mg/l lig? c) Brchnn Si di AU für di an aus Aufgabnil a). harmakokinik I

32 Lösung - Übung 1 a) Brchnn Si k und 1/2. Sigung = -k k k ln 2 2 ln 1 1 ln 1 2 ln 1 2 ln 23,5 ln 11, min 15 min 3, min,143 min ln2 k ln 2 ln 1 / 2 1 k,143 min 2 48,212 min harmakokinik I

33 Lösung - Übung 1 b) Wi groß muss mindsns gwähl wrdn, dami bi V =17, l für 4,5 h übr 1 mg/l lig? Bsimmung von durch inszn von =4,5h=27min und (27min)=1, mg/l k mg 1, l 48, 197 k 1,143 min 27 min mg l V V 17 l 48,197 mg l 819,351mg harmakokinik I

34 Lösung - Übung 1 c) Brchnn Si di AU für di an aus Aufgabnil a) Bsimmung von ds Til a) durch Einszn ins Msswrs k k mg 11, l,143 min 1 15 min 13,632 mg l AU i.v. k V k mg 13,632 AU l i.v. -1 k,143min 948,16 mg min l harmakokinik I

35 EIN-KOMARTIMENT-MOELL MIT I.V. AUERINFUSION

36 Ein-Komparimn-Modll aurinfusion R lasma i.v. aurinfusion c V c Annahmn: in inzigs Komparimn (Blu, xrazllulär Flüssigki und sark durchblus Gwb) homogn Wirksoffvrilung in dn Körprflüssigkin und Gwbn Infusionsgschwindigki = konsan k Eliminaion Infusion is in rozss. Ordnung R ha di Einhi [Mass/Zi], z.b. [mg/h] harmakokinik I

37 Konznraionsvrlauf im lasma R = ka Gschwindigkisglichung () k R V (1 k ) harmakokinik I

38 css [%] lasmaspigl nach Infusionsnd Infusionsdaur Zi nach Infusion Gschwindigkisglichung für i.v. Bolusinjkion: 6 k 4 2 sop Infusionsdaur [h] p sop V R k k 1 Sop k ( Sop ) harmakokinik I

39 Übung 2 Ein Arznisoff wird mi inr Infusionsra von 15 mg/h 45 min lang infundir. 2 und 7 Sundn nach Infusionsbginn wrdn di nsprchndn lasmaspigl ds Arznisoffs bsimm: Mssung Zi [h] lasmakonznraion [mg/l] 1 2, ,46 a) Brchnn Si di Halbwrszi, das schinbar Vrilungsvolumn und di laranc ds Arznisoffs. b) Wurd bi dr 45 minüign Infusion di sady sa Konznraion rrich? harmakokinik I

40 Lösung - Übung 2 a) Brchnn Si di Halbwrszi, das schinbar Vrilungsvolumn und di laranc ds Arznisoffs k k,2 h ln2 k ln 2 1 / 2 k 3,466 h harmakokinik I

41 Lösung - Übung 2 a) V R k k Sop k ( Sop ) 1 V R k Sop 1 k ( Sop k ) V 15 mg,125 l mg h,2h 1 1, 2 h 1,75 h, 2 h 1 ( 2 h,75 h ) V 65,1l l o AU AU i.v. V k l o 1 V k 65,1l,2h 13, 2 l h harmakokinik I

42 Lösung - Übung 2 b) Wurd bi dr 45 minüign Infusion di sady-sa Konznraion rrich? () k R l V (1 k ) (,75h) 15mg/h,2 h 1 65,1l (1, 2 h 1,75h ),82 mg l ss k R V R L ss R L mg 15 h l 13,2 h 1,152 mg l harmakokinik I

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