Strahlentherapie beim Morbus Ledderhose Indikation und klinische Ergebnisse

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1 Strahlentherapie und Onkologie Originalarbeit Strahlentherapie beim Morbus Ledderhose Indikation und klinische Ergebnisse Michael Heinrich Seegenschmiedt, Mared Attassi 1 Hintergrund: Der Morbus Ledderhose (ML) ist eine hyperproliferative Erkrankung der Plantaraponeurose, die dem Morbus Dupuytren (MD) sehr ähnlich ist. Wir prüften, ob eine Bestrahlung die Symptome lindern und die Progression der Erkrankung aufhalten kann. Patienten und Methoden: Von Juni 1996 bis Dezember 2002 wurden zwölf Frauen und 13 Männer im Alter von 9 76 (median 56) Jahren mit symptomatischem ML bestrahlt und mindestens 1 Jahr kontrolliert. Insgesamt wurden 36 Füße (16 rechts, 20 links) bestrahlt, da elf Patienten beidseits einen Befall hatten. Zwölf (48%) Patienten hatten auch einen MD. An 36 Füßen lagen 63 Knoten (mit 0,5 6,5 cm Größe) und an 13 (52%) Füßen 20 Stränge (mit 1 4 cm Länge) vor. Zusätzlich bestanden 14-mal (56%) starke Fußschmerzen, achtmal (32%) Probleme beim Laufen, zwölfmal (48%) andere Symptome (Druck, Schwellung, Spannung). Die Orthovolt-Radiotherapie erfasste alle tastbaren Knoten und Stränge. Es wurden zwei Serien zu je 5 x 3 Gy pro Woche (gesamt: 30 Gy) im Abstand von 8 12 Wochen gegeben. Die Auswertung erfolgte am Ende der RT, nach 3 und 12 Monaten und zuletzt im Dezember Primärer Endpunkt war die Vermeidung einer Progression bzw. Operation; sekundäre Endpunkte waren mehrere objektive morphologisch-funktionelle sowie subjektive Parameter (Visuelle Analogskala (VAS)). Ergebnisse: Nach 38 (12 67) Monaten medianem FU war kein Fuß progredient oder musste operiert werden. Bei 11 von 36 (44%) Füßen nahm die Zahl (minus 16) oder die Größe der Knoten und bei 7 von 13 (54%) Füßen die Zahl ( 9) oder die Länge der Stränge ab; normale Gehfunktion erreichten sechs von zwölf (50%) Füßen; die Schmerzen verschwanden ganz oder teilweise bei 9 von 15 (60%) Füßen, die übrigen Symptome verschwanden bei 8 von 18 (44%) Füßen. Für 28 von 36 (78%) Füßen gaben 20 (80%) Patienten eine Besserung an, die übrigen blieben stabil. Die Verbesserung erreichte im Median 50% (0 100%) auf der VAS. Die Nebenwirkungen waren insgesamt gering: Während und bis zu 3 Monaten nach der RT hatten fünf (14%) Füße eine leichte Hautrötung (CTC 1 ) im RT-Feld; bei drei (8%) Füßen blieb die Haut langfristig (> 12 Monate) trocken. Schlussfolgerungen: Die Bestrahlung ist bei ML wirksam und sollte noch vor einer Operation eingesetzt werden. Knoten, Stränge und Symptome können sich zurückbilden. Langzeitstudien und prospektive multizentrische Studien müssen diese Resultate noch bestätigen. Schlüsselwörter: Morbus Ledderhose Plantarfibromatose Fibromatosis plantaris Morbus Dupuytren Weichteiltumor Nicht maligne Erkrankung Radiotherapie Klinische Studie Strahlenther Onkol 2003;179: DOI /s Radiation Therapy for Morbus Ledderhose Indication and Clinical Results Background: Morbus Ledderhose (ML) is a rare hyperproliferative disorder of the plantar aponeurosis which is similar in its clinical course to Morbus Dupuytren (MD). We examined whether radiotherapy (RT) can effect symptoms and prevent disease progression. Patients and Methods: From June 1996 to December 2001, 25 patients (12 female/13 male) aged 9 76 (median: 56) years had radiotherapy (RT) for symptomatic ML. Follow-up (FU) was at least 1 year. 36 feet (16 right/20 left) were treated, as eleven patients had bilateral disease. Twelve (48%) patients had MD. There were 63 nodules (with 0,5 6,5 cm diameter) on all feet and 20 cords (with 1 4 cm length) on 13 (52%) feet prior to RT. 21 (84%) patients had one or more signs: 14 (56%) severe local pain, eight (32%) walking difficulties, twelve (48%) other symptoms, pressure or tension sensation. The RT field involved all nodules and cords plus safety margin. Two RT-series were applied (each 5 3 Gy in 1 week) separated by 8 12 weeks up to a total dose of 30 Gy. Evaluation was performed at the end of RT, after 3 and 12 months FU and in December The primary endpoint was prevention of disease progression and avoidance of surgery. Secondary endpoints were objective changes of morphological and functional parameters and patient s satisfaction measured on a visual analogue scale (VAS). Results: With a median FU of 38 (12 67) months no patient experienced progression or underwent surgery: 11 of 36 (44%) feet had a reduced number (overall: 16) or size of nodules, 7 of 13 (54%) feet had a reduced number (overall: 9) or length of cords; 1 Klinik für Radioonkologie, Strahlentherapie und Nuklearmedizin, Alfried-Krupp-Krankenhaus, Essen, Deutschland. Eingang: 21. Januar 2002; Annahme: 26. August

2 gait was improved in six of twelve (50%) feet; pain was reduced or had completely disappeared in 9 of 15 (60%) feet, and other symptoms disappeared in 8 of 18 (44%) symptomatic feet. 20 (80%) patients regarded 28 of 36 (78%) treated feet as improved and 8 (22%) in stable condition. The median relative improvement stated by patients on the VAS was 50% (0 100%). Treatment side effects were minimal: During and within 3 months of the RT course only a slight erythema (CTC 1 ) was seen in five treated lesions, while dry skin changes within the RT portal were observed in three cases (11%) in long term FU (> 12 months). Conclusions: Radiotherapy is effective in treating ML and may prevent otherwise necessary surgical interventions. Nodules, cords and symptoms regress, but long-term outcome of at least 5 years has to be awaited. Prospective phase III studies should confirm these results. Key Words: Morbus Ledderhose Plantar Fibromatosis Fibromatosis plantaris Morbus Dupuytren Soft Tissue Tumor. Non-malignant Disease Radiotherapy Clinical Study Einleitung Morbus Ledderhose (ML) oder Fibromatosis plantaris ist eine seltene Erkrankung der Plantaraponeurose [6], die 1897 erstmals beschrieben wurde [24]. Der ML ist klinisch und (patho-) histologisch dem Morbus Dupuytren (MD) sehr ähnlich, was die Bezeichnung Dupuytren sche Erkrankung der Plantarfaszie unterstreicht [9]. Die höhere Inzidenz in der kaukasischen Rasse und hereditäre Disposition, ein zeitgleich oder später auftretender MD, Morbus Peyronie (MP) oder Knöchelpolster an Fingern ( Knuckle Pads ) weisen auf ähnliche Pathomechanismen für diese hyperproliferative Bindegewebserkrankung hin [8, 10, 14, 38, 45]. Die Fibroblasten der Plantaraponeurose proliferieren und können die Haut und tiefere Strukturen der Fußsohle infiltrieren. Ätiologie und Pathogenese des ML sind noch unklar. Neben der genetischen Disposition werden traumatische, neuropathische, metabolische, endokrine, infektiöse und autoimmune Ursachen und Arthropathien diskutiert [10, 14, 20]. Der ML tritt bei Männern häufiger auf als bei Frauen. Das einseitige Vorkommen überwiegt. Erste Symptome treten ab der vierten Dekade auf; der Häufigkeitsgipfel liegt in der fünften und sechsten Dekade; Kinder und Jugendliche sind selten betroffen [17, 31]. Es gibt drei Krankheitsphasen: 1) die proliferative Phase mit hoher Fibroblastenaktivität und intensiver Zellproliferation; im Gewebe treten Makrophagen und perivaskulär zahlreiche Entzündungszellen auf [11, 42]; das Typ-III-Kollagen überwiegt [16]; 2) die Involutionsphase bestimmen reparative Vorgänge; im Gewebe treten Myofibroblasten auf, die Knoten- und Strangbildung einleiten [15, 19]; 3) in der Residualphase kommt die Fibroblastenaktivität zum Erliegen; das eingelagerte Kollagen reift unter klinisch deutlicher Verhärtung und ggf. Kontraktur des Gewebes aus; funktionelle Störungen am Fuß mit Gangstörungen sind die Folgen [10, 14]. Klinisch erscheinen die Knoten und Stränge an der ganzen Fußsohle, bevorzugt medial, im Bereich der nicht gewichtstragenden Fußsohle (erster bis dritter Zehenstrang) (Abbildung 1). Weitere Symptome sind lokale oder ausstrahlende Schmerzen und lokale Schwellungszustände. Die Gangfunktion kann erheblich beeinträchtigt sein. Selten entwickeln sich wie beim MD auch Kontrakturen am Hohlfuß [10, 12]. Zur Diagnose führen Ultraschall und Kernspintomographie (T2-Gewichtung). Bei unklarem Befund und zur Abgrenzung gegen Tumoren ist eine lokale Biopsie notwendig. Die Therapie reicht von Abwarten bei geringen Symptomen bei jüngeren Patienten [17] über konservative Maßnahmen, z.b. Orthesen und Kortikoidinjektionen [29], bis hin zu chirurgischen Maßnahmen, doch deren Langzeitresultate sind durch hohe Komplikations- und Rezidivraten gekennzeichnet [2, 4, 6, 13, 18, 25, 30, 44]. Rezidive bzw. neue Knoten treten oft an Schnitträndern und in gewichtstragenden Regionen des Fußes mit schmerzhafter Gangstörung auf. Zur Strahlentherapie bei ML liegen bislang keine Daten vor, doch ist die Proliferationshemmung bei den Fibromatosen und anderen hyperproliferativen Erkrankungen wie z.b. dem Keloid oder dem MD gut nachgewiesen [34, 39]. In dieser prospektiven Phase-II-Studie wurde analog zur Therapie beim MD vorgegangen. Primäres Ziel war es, die Symptome der Erkrankung durch Bestrahlung zu verringern oder zu beseitigen und das Fortschreiten zu vermeiden, um später evtl. Operationen zu umgehen. Daher wurde das gleiche Bestrahlungskonzept eingesetzt, das sich beim MD bewährt hat [21, 36]. Patienten und Methoden Patienten/Füße Von Juni 1996 bis Dezember 2002 wurden 32 Patienten mit ML in unserer Klinik vorgestellt; davon wurden zwölf Frauen und 13 Männer im Alter von 9 bis 76 Jahren (median 56 Jahre) wegen Symptomen und subjektiver Beeinträchtigung bestrahlt und für mindestens ein Jahr nachbeobachtet. Patienten mit geringen Symptomen oder sehr kleinen Knoten wurden nicht behandelt. Bei elf Patienten waren beide Füße betroffen; insgesamt wurden so 36 Füße (16 rechts/20 links) bestrahlt. 848

3 Zwölf Patienten hatten neben dem ML noch einen MD, zwei typische Knöchelpolster ( Knuckle Pads ) und einer eine Induratio penis plastica (MP). Klinische Symptome Alle Symptome waren spontan und ohne ersichtliches Trauma aufgetreten. Den Beginn und die Dauer vor Beginn der Radiotherapie konnten viele Patienten nur grob abschätzen; die symptomarme Spanne reichte von 0,5 6 Jahre (median 2 Jahre). Sämtliche Füße wiesen vor RT-Beginn 63 Knoten (Spanne 1 5 Knoten) im Mittel von 2,4 cm (Spanne 0,5 6,5 cm) Größe auf; 13 (36%) Füße hatte insgesamt 20 tastbare Stränge (Spanne 0 3 Stränge) mit einer mittleren Länge von 2,5 cm (Spanne 1 4 cm). Weitere Symptome bestanden bei 15 (60%) Patienten mit Schmerzen an der Fußsohle (20 Füße; 56%), acht (32%) hatten Gehstörungen (12 Füße; 33%), zwölf (48%) andere Symptome, z.b. Schwellung, Spannungs-/Druckgefühl, Missempfindung in Ruhe (18 Füße; 50%). Viele Patienten trugen spezielles Schuhwerk (z.b. Sandalen, orthopädische Schuhe); Beruf und Freizeit waren z.t. stark beeinträchtigt. Relevante Patienten- und Krankheitsmerkmale der Patienten fasst Tabelle 1 zusammen. Radiotherapie Außer einem 9 Jahre alten Jungen wurde alle Patienten am Orthovolt-Gerät (Philips 250, Hamburg; Gulmay Medical, Bristol, UK) bestrahlt. Zur RT-Planung wurden die tastbaren Knoten und Stränge und das Bestrahlungsfeld auf der Haut (Abbildung 1) bzw. auf Klarsichtfolie mit Filzstift markiert. Die Verifikation erfolgte mit Ultraschall, die anatomische Dokumentation mit Foto oder Fotokopie [21, 36]. Im Zielvolumen wurden alle tastbaren Knoten und Stränge mit Sicherheitsabstand erfasst: 1 cm lateral; 2 cm proximal/distal der Läsionen (Abbildung 1). Die individuelle Feldanpassung erfolgte mit Bleigummi-Absorbern (3 mm Dicke; 3% Transmission). Die Referenzdosis wurde in der mittleren Tiefe der Läsion festgelegt, z.b. an der Hautoberfläche bei oberflächlichen Läsionen. Bei großen und dicken Läsionen wurde die Tiefe im Ultraschall bestimmt, um die Referenztiefe individuell anzupassen. Die Bestrahlung am Orthovolt-Gerät erfolgte mit 150 kv/ 20 ma und 4-mm-Aluminiumfilter. Es wurden Tuben von 8 10 oder cm 2 bei Fokus-Haut-Abstand von 40 cm verwendet. Bestrahlt wurde im Stehen mit 90 im Knie abgewinkeltem Bein und nach hinten auf den Tisch aufgelegtem Fuß oder in Bauchlage. Zum Strahlenschutz wurde eine 3 mm dicke Bleischürze im Beckenbereich angelegt. Das RT-Konzept umfasste analog zur Therapie des MD insgesamt 2 RT- Serien zu je fünf Fraktionen mit 3 Gy Einzeldosis (15 Gy pro Woche) im Abstand von 8 12 Wochen (Gesamtdosis: 30 Gy). Abbildung 1. Typisches RT- Feld im medialen Anteil des rechten Hohlfußes mit großem Sicherheitsabstand nach proximal/distal (2 cm) sowie medial/lateral (1 cm); zusätzlich besteht eine Fußwarze im Bereich des linken Fußballens D3/4. Figure 1. Typical RT-portal at the medial concavity of the right foot with large safety margin in proximal/ distal (2 cm) and medial/ lateral (1 cm) direction; additionally plantar wart is recognized in the left D3/4 ball of foot. Beurteilung des Therapieansprechens Patienten wurden vor Beginn und am Ende der RT-Serie, nach 3 und 12 Monaten und aktuell (Dezember 2002) evaluiert. Primärer Endpunkt war die Verhinderung der Progression der Läsion(en) im bestrahlten Gebiet bzw. die Vermeidung einer Operation. Sekundär wurden morphologische und funktionelle Parameter erfasst: Zahl und Konsistenz von Knoten und Strängen sowie Gehfunktion (objektive Parameter). Das Ansprechen der Symptome beurteilten die Patienten selbst mittels visueller Analogskala (VAS; 0 100) für einzelne Symptome und das Gesamtbefinden als Verbesserung bzw. Verschlechterung. Akute Nebenwirkungen wurden nach Common-Toxity-Criteria-(CTC)-Konzept beurteilt [37]. Als vollständige Besserung wurde das völlige Verschwinden der klinisch dokumentierten Knoten, Stränge bzw. subjektiven Symptome und die Wiedererlangung der vollen Funktion des Fußes gewertet; als wesentlich gebessert wurde der Rückgang der Knoten, Stränge bzw. klinischen Symptome und eine Besserung der Gehfunktion um über 50% angesehen; Läsionen ohne Rückgang von Knoten, Strängen und Symptomen bei unveränderter Gehfunktion wurden als stabil gewertet. Die Zunahme der Zahl und Größe von Knoten, Strängen oder Symptomen bzw. die Verschlechterung der Gehfunktion und/oder jede durchgeführte operative Maßnahme wurden als Therapieversagen eingestuft. Statistik Relevante Patienten- und Krankheitsparameter wurden mit Median, Mittelwert, Standardabweichung und Spanne für stetigen Parameter beschrieben; Absolut- und Prozentwerte wurden für alle kategorialen Variablen verwendet. Unterschiede von Gruppenhäufigkeiten wurden mit exaktem Fisher- und χ 2 -Test geprüft. Mittelwerte von Gruppenhäufigkeiten wurden mit Student-t-Test verglichen. Abhängigkeiten von kontinuierlichen Variablen wurden mit Pearsons-Koeffizienten beschrieben [5]. 849

4 Ergebnisse Primärer Endpunkt Die mediane Nachbeobachtung bis zum 31. Dezember 2002 betrug 38 Monate (Spanne Monate; median: 42 Monate). Bis dahin hatte kein Patient oder Fuß ein Fortschreiten der Symptome entwickelt oder war operiert worden. Das primäre Therapieziel, die Progression der Erkrankung zu vermeiden, wurde somit bei allen 36 (100%) Füßen erreicht. Zu diesem Zeitpunkt zeigten 5 von 25 (20%) Patienten bzw. 8 von 36 (22%) Füßen einen stabilen Befund; 20 (80%) Patienten bzw. 28 (78%) Füße waren in einem oder mehreren Befunden oder Symptomen rückläufig im Vergleich zur Ausgangssituation. Tabelle 1 fasst die Resultate für alle Patienten und Füße zum Zeitpunkt der letzten Nachsorgeuntersuchung zusammen. Tabelle 1. Therapieansprechen bei der letzten Nachbeobachtung (Dezember 2002). N: Anzahl (Knoten/Strang); D: Durchmesser in cm (Knoten); L: Länge in cm (Strang). M: männlich; W: weiblich. L: linke Seite; R: rechte Seite. CR: komplettes Ansprechen; NC: keine Änderung von Symptomen; : Rückgang von Symptomen. Table 1. Treatment response at last follow-up examination (December 2002). N: number (nodules/cords); D: diameter [cm] (nodule); L: length [cm] (cord). M: male; W: female. L: left side; R: right side. CR: complete response; NC: no change of symptoms; : regression of symptoms. Langzeit Follow-Up (Stand ) An- An- An- An- An- An- An- Ansprechen sprechen sprechen sprechen sprechen sprechen sprechen sprechen Pat. Nr. Pat Sex Alter Verlauf Seite Knoten(N) Knoten(D) Strang(N) Strang(L) Schmerz Gang Sonstige Subjektiv(%) 1 BB W R 0 0 Kein Kein CR Kein Kein 50% L 0 0 Kein Kein CR Kein Kein 50% 2 BS W L 0 0 Kein Kein Kein Kein Kein 50% 3 DH W L = NC Kein Kein 30% 4 HD M L CR CR CR 100% 5 EU W R 0 0 Kein 0 = NC Kein Kein = NC 6 ES W L CR CR CR 100% 7 KL W R CR CR Kein 75% 8 KH M L 0 1 Kein Kein = NC Kein Kein 30% 9 LH M R 1 1 Kein Kein Kein Kein CR 50% L 1 2 Kein Kein Kein Kein CR 50% 10 MU W R 1 2 Kein Kein Kein Kein = NC 50% L 1 0 Kein Kein Kein Kein = NC 50% 11 SH W R 0 0 Kein Kein CR Kein Kein 100% L 0 0 Kein Kein PR Kein Kein 100% 12 PU M R 1 1 Kein Kein Kein = NC Kein 60% L 0 0 Kein Kein Kein = NC Kein 60% 13 SA M R = NC = NC = NC 30% L = NC = NC = NC 30% 14 WE W L CR Kein CR 80% 15 PS W R 2 0 Kein Kein = NC Kein = NC 30% 16 SM W L Kein Kein = NC 30% 17 JF M 9 30 R 1 3 Kein Kein CR CR Kein 40% 18 DN M L CR Kein CR 80% 19 PG M L 0 1 Kein Kein = NC Kein Kein 60% 20 JT M R 0 0 Kein Kein Kein Kein Kein 10% L 0 0 Kein Kein Kein Kein Kein 10% 21 RF M R CR CR CR 60% L CR CR CR 60% 22 MK M R 0 0 Kein Kein Kein Kein Kein = NC 23 KM M R 0 0 Kein Kein Kein Kein Kein = NC L 0 0 Kein Kein Kein Kein Kein = NC 24 LM W R 0 0 Kein Kein Kein Kein = NC 50% L 0 0 Kein Kein Kein Kein = NC 50% 25 CK M R = NC = NC = NC = NC L = NC = NC = NC = NC Summe B NC 6 NC 10 NC 6 x NC Median W L PR 0 PR 0 PR 0,50 Min R CR 6 CR 8 CR 1,00 Max M kein 24 kein 25 0,10 keine Sym Mittelwert 53,60 42,00 0,42 0,47 0,69 0,57 0,54 850

5 Sekundäre Endpunkte Anzahl und Größe der Knoten nahmen ab: Insgesamt verringerte sich die Zahl von 63 auf 46 ( 17; 27%) Knoten; betroffen waren zehn (40%) Patienten (Nr. 3, 4, 7, 9, 10, 12, 15, 16, 17, 21) bzw. elf (31%) Füße. Die Größe der Knoten nahm im Mittel um 1,5 cm (Spanne 1 3 cm) ab. Die übrigen 15 Patienten bzw. 25 Füße blieben stabil, d.h. kein Knoten vergrößerte sich bzw. neue Knoten traten nicht auf. Auch die Zahl und Größe der Stränge verringerte sich von 20 auf 11 ( 9; 45%) Stränge; dies betraf fünf (50%) Patienten (Nr. 6, 7, 14, 18, 21) bzw. sechs (46%) Füße. Ihre Länge reduzierte sich im Mittel um 1,5 cm (Spanne 1 2 cm). Die übrigen fünf Patienten bzw. sieben Füße blieben im Nachbeobachtungszeitraum stabil. Neue Stränge wurden bei den bisher nicht betroffenen Patienten bzw. Füßen nicht beobachtet. Lokale Schmerzen gingen bei neun (56%) Patienten (Nr. 1, 4, 6, 7, 11, 14, 17, 18, 21) bzw. elf (52%) Füßen komplett und an einem Fuß (Nr. 11) partiell (> 50%) zurück; bei sieben (44%) Patienten (Nr. 3, 5, 8, 13, 15, 19, 25) bzw. neun (43%) Füßen blieben die Schmerzen gleich. Stärkere oder neue Schmerzen traten im Verlauf nicht auf. Die Zahl der Patienten mit Gangstörung reduzierte sich von acht auf drei (37%) (Nr. 12, 13, 25) bzw. auf sechs (50%) Füße (drei Patienten mit beidseitigem Befall). Bei sechs (50%) Patienten (Nr. 4, 6, 9, 14, 18, 21) bzw. acht (44%) Füßen verschwanden die zusätzlichen Symptome: Schwellung und Druckgefühl bei allen Patienten; das Spannungsgefühl blieb bei sechs von sieben (86%) Betroffenen (Nr. 10, 13, 15, 16, 24, 25) bzw. zehn von zwölf (83%) Füßen erhalten; in keinem Fall kam es zur Zunahme des Spannungsgefühls. Subjektiv besserten sich fünf (20%) Patienten (Nr. 5, 20, 22, 23, 25) bzw. acht (22%) Füße nicht nach der VAS. Patient 20 wies zwar eine Besserung von 10% auf, wurde aber als unverändert eingestuft, da weder objektive Befunde noch subjektive Symptome abnahmen. Die anderen 20 (80%) Patienten bzw. 28 (78%) Füße besserten sich auf der VAS um median 50% (Spanne %): % Besserung bei sechs Patienten (Nr. 4, 6, 7, 11, 14, 18) bzw. sieben Füßen, 50 74% Besserung bei acht Patienten (Nr. 1, 2, 9, 10, 12, 19, 21, 24) bzw. 14 Füßen und 25 49% Besserung bei sechs Patienten (Nr. 3, 8, 13, 15, 16, 17) bzw. sieben Füßen. Das subjektive Ansprechen und der Rückgang objektiver Befunde (Knoten, Strängen, Gangstörung) korrelierte gut miteinander. Die Ergebnisse fasst Tabelle 1 zusammen. Ohne prognostische Bedeutung waren Alter, Geschlecht, der Vorlauf bis zur Strahlentherapie oder andere patienten-, krankheits- oder therapiebezogene Faktoren; lediglich der beidseitige Befall fiel für einige Endpunkte ungünstiger aus (nicht signifikant). Nebenwirkungen Die Bestrahlung wurde ohne wesentliche Nebenwirkungen vertragen. Am Ende der RT und bis zu 3 Monate nach RT trat bei fünf (20%) Patienten bzw. fünf (11%) Füßen eine leichte Hautrötung (CTC 1 ) im bestrahlten Feld auf; zum aktuellen Zeitpunkt wurde nur bei drei (8%) Füßen im Langzeitverlauf eine etwas trockenere Haut im bestrahlten Areal beobachtet im Vergleich zu nicht bestrahlten Arealen der Haut an der Fußsohle. Subjektiv und funktionell störte diese Erscheinung aber keinen der Betroffenen. Diskussion ML und MD sind ähnliche Krankheitsbilder, die durch Wucherungen im Bindegewebe gekennzeichnet sind. Abhängig vom klinischen Befund und der Bildgebung (US, CT, MRT) müssen niedrig-maligne Weichteilsarkome, z.b. Fibrosarkome, Desmoide und gutartige Weichteiltumoren mittels Biopsie und Pathohistologie vor Beginn der Bestrahlung ausgeschlossen werden [2, 7]. Bei der Diagnose hilft oft auch die Entdeckung anderer Krankheitsbefunde, wie z.b. ein MP oder MD, die in 9% [2] bis 65% [1] vorkommen können. In unserer Studie waren ein Patient (1 von 13; 8%) mit MP und 11 (31%) mit MD auffällig. Knoten an den Fingerknöcheln ( Knuckle Pads ) können in bis zu 42% gleichzeitig vorkommen [38]. Beim ML entwickeln sich Knoten und Stränge oft in medialen Anteilen der Plantarfaszie. Anfangs besteht eine hohe Fibroblastenaktivität, woraus sich die Wirkung der Bestrahlung erklärt. Haupttarget der ionisierenden Strahlung sind die in ihrer Regulation gestörten, stark proliferierenden Fibroblasten [33]. Aktivierte Monozyten und Makrophagen, die die Myofibroblastenproliferation auslösen, gelten auch als radiosensitives Target, ebenso Zytokine und Wachstumsfaktoren, die die Zellproliferation kontrollieren [3, 32, 34, 40, 41]. Der Erfolg bei unseren Patienten mit progredienter Symptomatik scheint die Arbeitshypothese der Reduktion der Fibroblastenaktivität zu bestätigen. Bisher entwickelte kein Betroffener nach Radiatio einen Progress. Da in der Frühphase des ML operative Maßnahmen nicht indiziert und oft unerwünscht sind, bietet die Bestrahlung bei symptomatischen Patienten eine frühe Therapiechance. Nicht jede Form des ML muss behandelt werden [45], z.b. bei kleinen Knoten und Strängen, die oft im unbelasteten medialen Bereich des Hohlfußes lokalisiert sind. Hier reichen klinische Kontrolle und konservative Maßnahmen (Schuheinlagen) aus. Spontane Remissionen sind möglich, aber selten. Bei stärkeren Schmerzen oder Gangstörung besteht Therapiebedarf. In unserer Untersuchung wurden nur Patienten behandelt, die eine subjektiv störende Symptomatik bzw. dazugehörige objektive Befunde aufwiesen. Als konservative Maßnahmen kommen Orthesen (spezielle Einlagesohlen) und lokale Injektionen von Kortikoiden und Anästhetika in symptomatische Läsionen in Betracht. Langfristig unwirksam sind Steroide, Allopurinol, NSAR, Enzyme und Vitamin E [43]. Nur selten treten am Fuß die für den MD so typischen Kontrakturen auf [10], die zu operativen Maßnahmen zwingen können. Operative Maßnahmen werden nur eingesetzt, wenn konservative Maßnahmen versagen und lokal ein aggressives 851

6 Wachstum, starke Schmerzen oder Gangstörungen bestehen. Bei der Resektion von Knoten und Strängen sind jedoch hohe Rezidiv- und Komplikationsraten bekannt [1, 2, 4, 13, 18, 25, 30, 44]. Neben der lokalen Exzision (LEX) einzelner Knoten und Stränge kommem die weite subtotale Exzision (WEX) oder die komplette plantare Fasziektomie (PFE) infrage, die oft gekoppelt mit freien Haut- ( Total Skin Graft ) und Fettgewebstransplantationen ( Dermal Fat Graft ) erfolgt. Rezidive treten nach LEX häufiger auf als nach WEX oder PFE; bei der PFE entwickeln sich oft Wundheilungsstörungen (in bis zu 50%). Wegen hoher Morbidität bleiben chirurgische Maßnahmen Fällen vorbehalten, die konservativ nicht beherrschbar sind, z.b. bei multiplen Rezidiven. Rezidive müssen ausgedehnter operiert werden (WEX, PFE) als zum Zeitpunkt der Primärmanifestation, und die Prognose des Rezidivs ist schlechter als die der Primärläsion [22]. Allen et al. [2] sahen bei Rezidiven nach LEX in 70% erneut ein Rezidiv. Nach WEX oder PFE ist die Rezidivrate niedriger [4, 18, 30, 44]. Dürr et al. [13] operierten 13 Füße bei elf Patienten: siebenmal mit LEX, neunmal mit WEX und achtmal mit PFE. Nur vier (36%) Patienten blieben langfristig ohne Rezidiv, ein (14%) Patient nach LEX, zwei (22%) nach WEX und drei (38%) nach PFE. Insgesamt traten bei 16 (67%) Patienten Rezidive auf. Weniger Rezidive sahen Aluisio et al. [4] bei 33 Patienten mit 2 Jahren Nachbeobachtung: 7 von 17 (41%) Patienten mit Primärläsion, davon vier (40%) nach LEX, einer (33%) nach WEX und zwei (50%) nach WEX mit PFE oder Hauttransplantation. Von 16 Patienten mit Rezidiv erlitten sechs (38%) erneut ein Rezidiv. Die Rezidivrate war nach lokalen Maßnahmen (LEX), bei multiplen Knoten, bei beidseitigem Befall und positiver Familienanamnese eindeutig erhöht. Für Rezidive wird heute die erweiterte Operation (WEX/PFE) mit freier Hauttransplantation empfohlen [13]. Neu ist das Verfahren mit freier Haut- und subkutaner Fetttransplantation aus der Bauchhaut, die als weniger komplikationsträchtig gilt [23]. Auch jüngere chirurgischen Serien bieten nur ernüchternde Resultate; dazu kommt die hohe Nebenwirkungsrate, z.b. Wundheilungsstörungen, Verlust der freien Transplantate, tiefe Beinvenenthrombosen, Nervenläsionen, Metatarsalgien und andere chronische Schmerzphänomene [4, 13, 35]. Wegen der Wirksamkeit bei niedrig-malignen Weichteiltumoren und Desmoiden [28] wurde die Radiatio als adjuvante Maßnahme beim Rezidiv des ML von Fußchirurgen/Orthopäden ins Spiel gebracht [13]. Dieser Ansatz ist prinzipiell zu prüfen. Ob zu diesem Zeitpunkt aber noch Fibro- und Myofibroblastenaktivität vorherrschen und als Target für die Bestrahlung infrage kommen, ist fraglich. Auch der Stellenwert der adjuvanten Bestrahlung bei Desmoiden ist nicht unumstritten [27]. Unsere Studie betritt daher klinisch Neuland, da zur primären Bestrahlung beim ML bislang keine klinischen Studien vorliegen, die eine Abschätzung von Effektivität und Toxizität der Bestrahlung im frühen, progredienten Stadium erlauben würden. Das Therapiekonzept baut auf Erkenntnissen der Strahlentherapie beim MD auf. Es wird dabei versucht, die Progression der Erkrankung schon im Frühstadium des ML zu verhindern. Mit diesem Therapiekonzept konnten viele Patienten mit MD über lange Zeit stabilisiert oder gebessert werden [21, 36]. Der Erfolg der Bestrahlung ist aber abhängig vom Ausgangsstadium der Erkrankung [1]. Unsere Untersuchung bestätigt das gute Ansprechen beim ML: In vielen Fällen waren klinische Manifestationen rückläufig, ein kleinerer Teil blieb stabil, eine Progression trat in keinem Fall auf. Mit größeren Fallzahlen und randomisierten Studien müssen diese Ergebnisse noch erhärtet werden. Auch der langfristige Verlauf (5-Jahres-Ergebnisse) ist noch abzuwarten. Der Vergleich mit einer nicht oder nur mit niedriger Gesamtdosis bestrahlten Kontrollgruppe steht noch aus. Von großer Bedeutung für die richtige Bewertung künftiger klinischer Studienergebnisse ist es, die Indikationsstellung nur auf progrediente und symptomatische Fälle zu begrenzen und mit Nachbeobachtung über 5 10 Jahre zu kontrollieren. Die Ermittlung von prognostischen Faktoren für ein geringeres Ansprechen oder Nichtansprechen konnten in unserer Studie nur für den beidseitigen Befall ermittelt werden (statistisch nicht signifikant). Schlussfolgerungen Die Bestrahlung der Knoten und Stränge im Frühstadium des ML ist sehr effektiv und nebenwirkungsarm. Sie sollte daher noch vor operativen Maßnahmen eingesetzt werden. Subjektiv und objektiv wird sie von den Patienten sehr gut vertragen. Bislang ist kein Rezidiv bzw. keine Progression aufgetreten, doch stehen Langzeitbeobachtungen über 5 Jahre noch aus. Der Wirkungsmechanismus der Bestrahlung ist vermutlich ähnlich wie beim MD. Mit der Verhinderung des Fortschreitens der Erkrankung im Frühstadium sind operative Maßnahmen, die hohe Rezidivraten und Nebenwirkungen aufweisen, möglicherweise in Zukunft seltener erforderlich. Multizentrische prospektive Studien sind notwendig, um die minimal wirksame Dosis und den optimalen Zeitpunkt der Radiotherapie zu etablieren. Es ist auch zu prüfen, ob eine vorbeugende Bestrahlung als adjuvante Maßnahme nach Operation von Rezidiven sinnvoll ist. Literatur 1. Adamietz B, Keilholz L, Grünert J, et al. Radiotherapy in early stage Dupuytren s contracture. Strahlenther & Onkol 2001;177: Allen RA, Woolner LB, Ghormley RK. Soft tissue tumors of the sole with special reference to plantar fibromatosis. J Bone Joint Surg 1955;37A: Alman BA, Naber SP, Terek RM, et al. Platelet-derived growth factor in fibrous musculoskeletal disorders: a study of pathologic tissue sections and in vitro primary cell cultures. J Orthop Research 1995;13: Aluisio FV, Mair SD, Hall RL. 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