Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatosis with polyangiitis

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1 Dossier Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatosis with polyangiitis Anja Kerstein, Konstanze Holl-Ulrich, Antje Müller, Gabriela Riemekasten, Peter Lamprecht Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) ist eine seltene Erkrankung ungeklärter Ätiologie, die lebensbedrohlich verlaufen kann. Bei der immunsuppressiven Therapie sind jedoch in den letzten Jahren deutliche Fortschritte zu verzeichnen. Der Beitrag schildert die wichtigsten Erkenntnisse zu Pathogenese und Histomorphologie und fasst die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie zusammen. Autoimmunität Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, vormals Wegener sche Granulomatose) zählt zusammen mit der mikroskopischen Polyangiitis (MPA) und der eosionophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, vormals Churg-Strauss-Syndrom) zu den ANCAassoziierten (ANCA: Antineutrophile zytoplasmatische Autoantikörper) Vaskulitiden (AAV) [1]. Die MPA und im geringeren Ausmaß die EGPA sind mit Myeloperoxidasespezifischen ANCA (MPO-ANCA) assoziiert. Hingegen ist die GPA mit Proteinase-3-spezifischen ANCA (PR3-ANCA) assoziiert [2]. Die beiden sich in der Namensgebung wiederspiegelnden pathologischen Kernmerkmale der GPA sind die extravaskuläre nekrotisierende granulomatöse Entzündung ( Granulomatose ) des oberen und unteren Respirationstrakts und die systemische nekrotisierende Vaskulitis kleiner bis mittelgroßer Gefäße ( Polyangiitis ) [3, 4]. Bei rund 80 % der Patienten mit generalisierter GPA bestimmt ein pulmorenales Syndrom mit alveolärer Hämorrhagie und rapid-progressiver Glomerulonephritis das Krankheitsbild [5]. Therapie und Krankheitsverlauf Bei den immunsuppressiven Therapieansätzen sind erhebliche Fortschritte zu verzeichnen, wie beispielsweise die Einführung des B-Zell-depletierenden monoklonalen Anti-CD20 Antikörpers Rituximab zur Remissionsinduktion. Dennoch ist eine Heilung der GPA mit den heutigen Therapiemöglichkeiten nicht möglich. Der Krankheitsverlauf wird bestimmt durch die Chronizität der Erkrankung, die Rezidivneigung mit einer Rezidivrate von bis zu 40 % innerhalb von 2 Jahren und die um das 2,6-fach erhöhte krankheits- und therapiebedingte Morbidität und Mortalität [5, 6]. Epidemiologie AAV sind mit einer Inzidenz von 12 pro 1 Mio. Einwohner pro Jahr und einer Prävalenz von 150 pro 1 Mio. Einwohner nach der Riesenzellarteriitis die zweithäufigste Vaskulitis-Entität in Mitteleuropa. Die GPA ist die häufigste AAV (Inzidenz 9, Prävalenz 98 pro 1 Mio.) [7]. Ähnliche Inzidenz- und Prävalenzraten wurden aus den USA berichtet [8]. Genetische Prädisposition Der Einfluss von genetischen und umweltbedingten Faktoren zeigt sich in der unterschiedlichen Prävalenz der drei AAV-Entitäten in verschiedenen Ländern. In Europa und den USA ist die GPA die häufigste AAV, in Japan und China die MPA. In Europa gibt es ein Nord-Süd-Gefälle [8, 9]. Die GPA ist mit dem R620W-Polymorphismus des kodierenden Gens für das PTPN22 (Protein Tyrosin Phosphatase, Non-Receptor Type 22) assoziiert [10]. Der Polymorphismus geht einher mit einer reduzierten Transkription des regulatorischen Interleukin-10-Gens (IL-10), höheren Rezidivrate und ungünstigen renalen Prognose [11]. Bemerkenswert ist die starke Assoziation der GPA mit dem Histokompatibilitäts-Antigen HLA-DPB1*0401 (p=6, ) [12, 13]. Eine ähnlich auffällige HLA-DP- Assoziation wie bei der GPA ist lediglich für die Berylliose bekannt [14]. Diese Pneumokoniose ist durch Berylliuminduzierte granulomatöse Läsionen gekennzeichnet. Umweltfaktoren GPA und MPA sind mit einer chronischen Silikatexposition assoziiert [15]. Die bei GPA-Patienten vergleichsweise hohe nasale Besiedlungsrate mit Staphylococcus aureus (S. aureus) korreliert mit der mukosalen Entzündungsaktivität und einer erhöhten Rezidivrate [16, 17]. Serologische Studien und Analysen von zirkulierenden T-Zell-Populationen lassen eine multifaktorielle Pathogenese der GPA vermuten. Eine möglicherweise metachrone und individuell variierende Abfolge verschiedener Infektionen trägt vermutlich zur chro- 24 Kerstein Anja et al. Granulomatose mit Polyangiitis Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 24 31

2 nischen Entzündung und zum Toleranzverlust bei. Bestimmte Alterationen des peripheren T-Zell-Kompartiments sind bei GPA-Patienten auf chronische Virusinfektionen zurückzuführen, z. B. Infektionen mit Cytomegalievirus (CMV) und Epstein-Barr-Virus (EBV) [18 21]. Genetische Faktoren und Umwelteinflüsse sind in der Pathogenese der GPA und bei der Ausformung des Phänotyps bedeutsam. Pathogenese Barrierestörung Respiratorische Symptome und Manifestationen sind die früheste und häufigste Krankheitsaffektion bei der GPA [22, 23]. Mitunter persistiert die Krankheitsaktivität im oberen Respirationstrakt als einzige Krankheitsmanifestation bei sonstiger Remission (engl. grumbling disease) [24]. Prädisponierender Faktor für die chronische granulomatöse Entzündung im Respirationstrakt ist eine Barrierestörung des respiratorischen Epithels mit reduzierter Zilienschlagfrequenz [25]. Die nasale Besiedlung mit S. aureus wird durch eine herabgesetzte induzierbare epitheliale Sekretion von humanem Beta Defensin-3 (hbd-3) begünstigt. Dieses antimikrobielle Peptid permeabilisiert S. aureus [26]. Außerdem ist die transkriptionelle Expression verschiedener Mustererkennungsrezeptoren (pattern recognition receptors, PRR) vermindert. Zu diesen PRR zählen NOD-like-Rezeptoren (NLR) und Toll-like-Rezeptoren (TLR). NLR und TLR erkennen Pathogen-assoziierte molekulare Muster (pathogen-associated molecular pattern, PAMP) und Gefahrensignale (danger-associated molecular pattern, DAMP) und aktivieren Zellen der natürlichen Immunantwort [27]. Nekrose, Apoptose, Entzündung und Autoimmunität Aus nekrotisierenden granulomatösen Läsionen wird das Alarmin high-mobility group box 1 -Protein (HMGB1) freigesetzt. Es perpetuiert die Entzündung über eine Rezeptor-abhängige, sich selbst amplifizierende Entzündungsschleife. HMGB1 wird zusammen mit dem Autoantigen PR3 auf der Zelloberfläche apoptotischer Zellen exprimiert und verstärkt somit möglicherweise als körpereigenes Adjuvans die Autoimmunreaktion gegen die PR3 [28]. Die Phagozytose von apoptotischen PR3-exprimierenden neutrophilen Granulozyten induziert bei GPA-Patienten, im Gegensatz zu Gesunden, eine Zytokin- und Chemokin-vermittelte Entzündung [29]. Das Mutationsmuster von gewebsständigen B-Zellen und Plasmazellen lässt vermuten, dass ektope lymphatische Strukturen in der chronischen Entzündung den Toleranzverlust und die Autoreaktivität gegen die PR3 unterhalten [30]. PR3-ANCA-induzierte Vaskulitis PR3-ANCA interferieren mit der physiologischen Transmigration von neutrophilen Granulozyten durch das Gefäßendothel. Sie induzieren eine pathologische prämature, intravaskuläre Aktivierung von zytokinstimulierten neutrophilen Granulozyten, die auf ihrer Zelloberfläche PR3-exprimieren. Am Endothel führt die ANCA-induzierte Aktivierung von neutrophilen Granulozyten zur Adhäsion und Degranulierung mit konsekutiver Endothelschädigung [4, 31]. Bei der Aktivierung von Neutrophilen kommt es zu einer sekundären entzündungspotenzierenden Aktivierung des alternativen Komplementweges [4, 32]. ANCA induzieren die Freisetzung sogenannter Neutrophil Extracellular Traps (NETs) aus neutrophilen Granulozyten. NETs sind netzförmige chromatinhaltige Fibrillen; sie enthalten DNS, Histone, antimikrobielle Peptide und Proteasen wie die PR3 und MPO [33]. Die ANCA-induzierte Freisetzung von PR3-haltigen NETs perpetuiert die Autoimmunreaktion zusätzlich durch die sekundäre Autoantigenfreisetzung [34]. Die Disposition von GPA-Patienten zur nekrotisierenden granulomatösen Entzündung trägt zum Toleranzverlust und zur Induktion und Persistenz der pathologischen Autoimmunantwort gegen PR3 bei. Die PR3-ANCA-induzierte nekrotisierende Vaskulitis unterhält den Circulus vitiosus aus chronischer Entzündung und Autoimmunität. Histomorphologie Granulomatose DieextravaskuläregranulomatöseEntzündung bei GPA manifestiert sich hauptsächlich im oberen und unteren Respirationstrakt. Sie ist in frühen Läsionen durch Ansammlungen von neutrophilen Granulozyten, sog. Mikroabszesse, gekennzeichnet. Diese bilden zentrale Nekrosen und werden durch Makrophagen bzw. Histiozyten granulomatös demarkiert ( Abb. 1a, b). In weiter fortgeschrittenen Läsionen treten konfluierende landkartenartige Nekrosen auf. Sie zeigen randständige, zum Teil palisadenförmig angeordneten Histiozyten und Riesenzellen innerhalb eines gemischten Entzündungszellinfiltrates mit Fibroblastenproliferation ( Abb. 1c). Hierin entstehen ektope lymphatische Strukturen mit follikulären dendritischen Zellen, T- und B-Zellen und Plasmazellen [3, 4, 30, 35 37]. Die zur Sattelnasenbildung führende entzündliche Destruktion wird hauptsächlich durch Fibroblasten hervorgerufen [37]. Die histomorphologischen Veränderungen werden durch die extravaskuläre nekrotisierende Granulomatose und die nekrotisierende Vaskulitis bestimmt [3, 4, 35 38]. Kerstein Anja et al. Granulomatose mit Polyangiitis Dtsch Med Wochenschr 2017; 142:

3 Dossier Abb. 1 a Frühe extravaskuläre Granulombildung im oberen Respirationstrakt bei GPA. Neutrophile Granulozyten (rot) bilden sog. Mikroabszesse. Diese werden von Makrophagen bzw. Histiozyten demarkiert. Oberer Bildrand: Mukoide Drüsen der Nasenschleimhaut, gemischter Entzündungszellhintergrund aus Lymphozyten, Plasmazellen und neutrophilen sowie eosinophilen Granulozyten (Chlorazetatesterase-Reaktion). b Frühe extravaskuläre Granulombildung im oberen Respirationstrakt bei GPA (immunhistochemische Darstellung von CD 68). Gleiches Areal wie a. Makrophagen bzw. Histiozyten und einzelne histiozytäre Riesenzellen (jeweils braun) bilden unscharf begrenzte Granulome um die zentralen neutrophilen Granulozyten (vgl. a). Neutrophile Granulozyten sind in dieser Färbung ausgespart (blassblau). c Späte extravaskuläre Granulombildung in der Lunge bei GPA (HE-Färbung). Ausgedehnte, unregelmäßig landkartenartig konfigurierte Nekrose, die Kerntrümmer von Granulozyten enthält (Mitte und untere Bildhälfte). Granulomatöse Demarkation der Nekrose durch teilweise palisadenartig angeordnete Histiozyten und zahlreiche histiozytäre Riesenzellen. Umgebend (links und rechts oben) eine dichte Fibrose mit gemischten Entzündungszellinfiltraten. Vaskulitis (Polyangiitis) und Glomerulonephritis Die nekrotisierende Vaskulitis betrifft hauptsächlich kleine Gefäße, d. h. intraparenchymatöse kleine Arterien, Arteriolen, Kapillaren und Venolen. Mittelgroße Gefäße können ebenfalls betroffen sein. Die frühesten histomorphologischen Veränderungen der nekrotisierenden Vaskulitis sind Schwellungen, Nekrosen und Ablösung der Endothelzellen. Endothelnah und innerhalb der betroffenen Gefäße sind neutrophile Granulozyten sichtbar. Die Vaskulitis wird als pauci-immun bezeichnet, da Immunkomplexablagerungen fehlen oder gering ausgeprägt sind [3, 4, 35]. Die Vaskulitis ist bei der GPA in der Regel nekrotisierend und nicht granulomatös, d. h. sie geht mit einer Nekrose, nicht aber mit einer Granulombildung in der Gefäßwand einher [3]. In der Niere führt die endothelnahe Degranulierung von neutrophilen Granulozyten zur Ruptur der Basalmembran, Thrombose glomerulärer Kapillaren, segmentalen Nekrosen und Halbmondbildung unter dem Bild der fokal segmental nekrotisierenden Glomerulonephritis ( Abb. 2) [3, 4, 32, 35, 38]. Histomorphologisch werden bei der Glomerulonephritis prädominant fokale, Halbmond-bildende, gemischte und sklerotische Läsionen voneinander unterschieden [39]. Das Ausmaß der Nierenfunktionsstörung hängt vom histomorphologischen Typ, der Anzahl der verbliebenen normalen Glomeruli und der tubulointerstitiellen T-Zell-Infiltration ab [40]. Phänotypen und klinische Manifestationen Phänotypen/Verlauf Bei der GPA unterscheidet man die lokalisierte, die früh-systemische und die generalisierte Form ( Tab. 1) [5, 24]. Einige Patienten haben einen schweren oder refraktären Krankheitsverlauf. Die generalisierte GPA ist mit % die häufigste Präsentationsund Manifestationsform, am zweithäufigsten ist die frühsystemische GPA mit %, gefolgt von der lokalisierten GPA mit 5 % [5]. Nur etwa 10 % der lokalisierten GPA gehen im Krankheitsverlauf in eine früh-systemische oder generalisierte GPA über [41]. ANCA Die GPA ist mit PR3-ANCA assoziiert. Bei einer Minderheit von GPA-Patienten wird statt eines PR3- ANCA ein MPO-ANCA im Serum gefunden. Diese Subgruppe von Patienten gleicht in ihrem klinischen Verlauf mehr der MPA als der GPA [42, 43]. Außerdem wurden Einzelfälle mit ANCA-negativem Verlauf und einem limitiertenspektrumanorganmanifestationenbeschrieben [43]. Die ANCA-Spezifität bestimmt als hoch-spezifischer Biomarker das klinische Bild sowie das Ansprechen auf die Therapie, das Rezidivrisiko und die Langzeitprognose [44]. Klinische Manifestationen Bei der lokalisierten GPA stehen in der Regel Symptome des oberen und/oder unteren Respirationstrakts mit Antibiotika-refraktärer blutig-borkiger Rhinitis und Sinusitis bzw. pulmonalen Infiltraten im Vordergrund. Für die früh-systemische GPA sind weitere Manifestationen kennzeichnend, ohne dass organoder lebensbedrohliche Komplikationen vorliegen. Der 26 Kerstein Anja et al. Granulomatose mit Polyangiitis Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 24 31

4 Tab. 1 Definitionen von GPA-Phänotypen (lokalisiert, früh-systemisch, generalisiert) und Krankheitsverläufen (schwer, refraktär) (European League Against Rheumatism, EULAR [24]). Phänotyp bzw. Verlaufsform Organmanifestation ANCA-Status Lokalisiert Oberer und / oder unterer Respirationstrakt +/ Früh-systemisch Jede, ohne Organfunktion beeinträchtigende oder lebensbedrohliche Erkrankung + Generalisiert Schwer Renale oder andere Organfunktion beeinträchtigende Erkrankung, Kreatinin < 500 µmol/l Renales oder vitales Organversagen, Kreatinin 500 µmol/l + + Refraktär Progressive Erkrankung, die nicht auf die Standardtherapie anspricht + Verlauf der generalisierten GPA wird bei ca. 80 % der Patienten durch ein pulmorenales Syndrom geprägt: Es kommt zu einer PR3-ANCA-induzierten Kapillaritis der Lungengefäße und einer rapid-progressiven Glomerulonephritis ( Abb. 3). Der Manifestation des pulmorenalen Syndroms gehen bestimmte Prodromi häufig um Wochen bis Monate voraus. Dazu gehören die Antibiotika-refraktäre Rhinitis und/oder Sinusitis und verschiedene andere Symptome (Episkleritis, Arthralgien, Myalgien). Bei anderen Patienten manifestiert sich das pulmorenale Syndrom rascher, in Einzelfällen sogar fulminant [5, 22, 23]. Diagnose und Differenzialdiagnose Die Diagnose der GPA stützt sich auf die Anamnese, klinische Untersuchung, Laboruntersuchungen, bildgebende Untersuchungsverfahren und histologische Sicherung [5]. PRAXISTIPP Symptome und Krankheitsaktivität der GPA können mit dem Birmingham Vasculitis Acticity Score (BVAS V3.0) erfasst werden. Durch die GPA hervorgerufene dauerhafte Organschädigungen werden mit dem Vasculitis Damage Index (VDI) dokumentiert [5, 24]. Beide Instrumente sind über die Webpage der Europäischen Vaskulitis Studiengruppe EUVAS abrufbar ( Laboruntersuchungen In der Regel sind die serologischen Entzündungsparameter (Blutsenkung, C-reaktives Protein) im Krankheitsschub erhöht. Abhängig von der Organbeteiligung sind andere Laborparameter pathologisch verändert. Es werden normale oder mit der Krankheitsaktivität korrelierend erhöhte C3- und C4-Komplementspiegel im Blut gefunden [5]. Bei der generalisierten GPA lassen sich in mehr als 95 % der Fälle PR3-ANCA im Immunassay nachweisen. In der Immunfluoreszenz zeigt sich in der Regel eine zytoplasmatische Fluoreszenz (C-ANCA) Abb. 2 Akute fokal segmental nekrotisierende Glomerulonephritis mit Basalmembranruptur, Fibrinpräzipitaten und Halbmondbildung (PAS-Färbung). Die Abbildung wurde dankenswerterweise von Herrn Prof. Dr. med. Th. Wiech, Nephropathologie, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf zur Verfügung gestellt. [2, 5]. Die diagnostische Aussagekraft von PR3-ANCA im Immunassay ist der von C-ANCA in der Immunfluoreszenz überlegen [46]. Bei der seltenen lokalisierten GPA findet man nur in 50 % der Fälle PR3-ANCA. Renal limitierte AAV sind hingegen meist mit MPO-ANCA assoziiert [2, 5]. ANCA können parainfektiös, medikamentös induziert oder im Rahmen anderer Systemerkrankungen vorkommen. Bei diesen Erkrankungen hat der Nachweis von ANCA keine diagnostische oder prognostische Relevanz [2]. Kerstein Anja et al. Granulomatose mit Polyangiitis Dtsch Med Wochenschr 2017; 142:

5 Dossier Häufigkeit in % Oberer Respirationstrakt Unterer Respirationstrakt Niere Gelenke Augen Peripheres Nervensystem Zentrales Nervensystem Haut Herz Gastrointestinaltrakt Bei Diagnosestellung Im Verlauf Abb. 3 Häufigkeit von Organmanifestationen bei der GPA zum Zeitpunkt der Diagnose und im Verlauf nach Angaben aus Kohortenstudien [22, 23]. Abb. 4 Kavitierende Rundherde und Infiltrationen im Röntgenbild (linke Seite) und im Thorax-CT (rechte Seite) bei einem Patienten mit einer GPA. Weitere Diagnostik In Abhängigkeit von den Organmanifestationen wird die Diagnostik komplettiert durch bildgebende Untersuchungsverfahren, eine bronchoalveoläre Lavage, Punktat-Analysen und die histologische Sicherung ( Abb. 4) [5]. Cave Die Diagnose und Therapie der GPA sollte in Kooperation mit einem Zentrum erfolgen, das ausreichend Erfahrung damit hat. Auch die histomorphologischen Veränderungen sollten durch einen in der GPA- und Vaskulitis-Diagnostik erfahrenen Pathologen beurteilt werden [47]. Differenzialdiagnose Abzugrenzen sind akute und chronische Infektionen sowie Tumore [5]. Ferner muss man an komplizierend zur GPA hinzutretende Komanifestationen denken, wie z. B. eine sekundäre Superinfektion von kavitierenden pulmonalen Rundherden oder eine CMV- Reaktivierung unter der immunsuppressiven Therapie [5]. Therapie EULAR-Empfehlungen Die Therapie der GPA orientiert sich am Phänotyp der GPA, der Krankheitsaktivität und dem Verlauf. Als Leitlinie dienen die kürzlich in revidierter Form publizierten Empfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) und European Renal Association / European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) [47]. Die Evidenz der Therapieempfehlungen basiert auf Ergebnissen aus Fallserien und verschiedenen klinischen multizentrischen Phase-III-Studien [47]. Eine deutsche S1-Leitlinie ist zur Veröffentlichung eingereicht worden. Remissionsinduktion Zur Remissionsinduktion bei lebensbedrohlicher Erstmanifestation und/oder beeinträchtigter Organfunktion oder einem Rezidiv mit schwerer Organbeteiligung (Major- Rezidiv) wird eine Therapie mit Glukokortikoiden und Cyclophosphamid oder Rituximab empfohlen [47]. Eine Plasmaseparation kann bei rapid-progressiver Glomerulonephritis oder schwerer alveolärer Hämorrhagie erwogen werden. Trotz kurzfristigem Therapieerfolg konnte bisher kein Langzeitnutzen der Plasmaseparation im Vergleich zur immunsuppressiven Standardtherapie gezeigt werden [48, 49]. Wenn die Organfunktionen intakt sind und keine lebensbedrohlichen Manifestationen bestehen, wird eine Therapie mit Glukokortikoiden und Methotrexat oder Mycophenolat-Mofetil empfohlen [47]. Therapierefraktäre GPA Wenn die remissions-induzierende Standardtherapie über mehr als 4 Wochen nicht anspricht oder die Erkrankung chronisch persistiert, wird ein Wechsel von der Cyclophosphamid- zur Rituximab- Therapie und umgekehrt empfohlen. Zusätzlich kann die intravenöse Gabe von Immunglobulinen (IVIG) erwogen werden [47]. Remissionserhaltung Zur Remissionserhaltung wird eine Therapie mit niedrig-dosierter Glukokortikoidgabe und Azathioprin, Methotrexat oder gegebenenfalls Rituximab empfohlen. Bei Unverträglichkeit oder früherem Versagen dieser Medikamente stehen Leflunomid oder 28 Kerstein Anja et al. Granulomatose mit Polyangiitis Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 24 31

6 Mycophenolat-Mofetil als Alternativen zur Verfügung. Die remissionserhaltende Therapie sollte mindestens über 2 Jahre durchgeführt werden [47]. Therapiekontrolle und zusätzliche Maßnahmen bei immunsuppressiver Therapie Die immunsuppressive Therapie sollte engmaschig kontrolliert werden. Zu beachten sind hier die Empfehlungen zu folgenden Bereichen [47]: Anpassung der Cyclophosphamid-Dosis entsprechend der renalen Clearance und dem Alter des Patienten antiemetische Therapie Vitamin-D-Substitution bei Glukokortikoidgabe Impfungen Fertilität und Familienplanung Uroprotektion mit 2-Mercaptoethansulfonat-Natrium (Mesna) bei der Cyclophosphamid-Therapie Pneumocystis-jirovecii-Prophylaxe mit Cotrimoxazol bei Therapie mit Cyclophosphamid und Rituximab Zukunftsperspektive Weitere Forschungsanstrengungen und -förderungen sind notwendig, um Ätiologie und Pathophysiologie der GPA besser zu verstehen. Durch genetisches Risiko-Profiling und Vermeiden bzw. Ausschalten krankheitsassoziierter Umweltfaktoren dürfte eine bessere Prävention möglich werden. Im Erkrankungsfall müssen sequenzielle Zell- und Zytokin-modulierende Therapien zielgerichtet den Toleranzverlust und die chronische Entzündung rückgängig machen, um so zukünftig dem Ziel einer Heilung näher zu kommen. KERNAUSSAGEN Die GPA zählt zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden. Immungenetische Faktoren und Umwelteinflüsse spielen in der Pathogenese und bei der Ausformung des Phänotyps eine Rolle. Die histomorphologischen Kernmerkmale der GPA sind die extravaskuläre nekrotisierende Granulomatose und die systemische nekrotisierende Vaskulitis. In der Regel manifestiert sich die GPA als generalisierte GPA mit einem pulmorenalen Syndrom. Die GPA ist typischerweise PR3-ANCA assoziiert. Die Therapie der GPA erfolgt remissionsinduzierend und -erhaltend mit Glukokortikoiden in Kombination mit zytotoxischen Immunsuppressiva oder dem Biologikum Rituximab. Die remissionserhaltende Therapie wird über mindestens 2 Jahre durchgeführt. Literatur [1] Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA et al revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1 11 [2] Csernok E, Lamprecht P, Gross WL. Diagnostic significance of ANCA in vasculitis. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2: [3] Holl-Ulrich K. Histopathologie systemischer Vaskulitiden. Pathologe 2010; 31: [4] Jennette JC, Falk RJ, Hu P et al. Pathogenesis of antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associate small-vessel vasculitis. Annu Rev Pathol 2013; 8: [5] Kallenberg CG. Key advances in the clinical approach to ANCAassociated vasculitis. Nat Rev Rheumatol 2014; 10: [6] Luqmani R, Suppiah R, Edwards CJ et al. Mortality in Wegener s granulomatosis: a bimodal pattern. Rheumatology (Oxford) 2011; 50: [7] Herlyn K, Buckert F, Gross WL et al. 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8 Abstract Interessenkonflikt Granulomatosis with polyangiitis (GPA) is a potentially lifethreatening, rare disease. The etiology is unknown. GPA is histomorphologically characterized by extravascular necrotizing granulomatous inflammation and a systemic necrotizing vasculitis of small to medium-sized vessels. Clinically, a pulmonary-renal syndrome with pulmonary infiltrates, alveolar hemorrhage and a rapidly progressive glomerulonephritis is seen in about 80% of the cases with generalized disease. GPA is associated with proteinase 3-specific anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies (PR3-ANCA). Treatment is guided by severity of organ involvement and disease activity. Cytostatic immunosuppressants or the monoclonal anti-cd20 antibody rituximab are applied. Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen. Bibliografie DOI Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse Über die Autoren Dr.rer.nat.AnjaKerstein ist Wissenschaftliche Mitarbeiterin der Klinik für Rheumatologie & Vaskulitis Zentrum an der Universität zu Lübeck anja.kerstein@uksh.de Dr. med. Konstanze Holl-Ulrich ist Oberärztin und Leiterin des Konsultationsund Referenzzentrums für Vaskulitis-Diagnostik, Pathologie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck und des Forschungszentrums Borstel, Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften. konstanze.holl-ulrich@uksh.de Dr. ing. Antje Müller ist Wissenschaftliche Mitarbeiterin und Leiterin des Forschungslabors der Klinik für Rheumatologie & Vaskulitis Zentrum an der Universität zu Lübeck. antje.mueller@uksh.de Prof. Dr. med. Gabriela Riemekasten ist Direktorin der Klinik für Rheumatologie & Vaskulitis Zentrum an der Universität zu Lübeck. gabriela.riemekasten@uksh.de Prof. Dr. med. Peter Lamprecht Klinik für Rheumatologie & Vaskulitis Zentrum, Universität zu Lübeck Ratzeburger Allee Lübeck peter.lamprecht@uksh.de Prof. Dr. med. Peter Lamprecht ist Leitender Oberarzt der Klinik für Rheumatologie & Vaskulitis Zentrum an der Universität zu Lübeck peter.lamprecht@uksh.de Kerstein Anja et al. Granulomatose mit Polyangiitis Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: