Was ist neu in der Diagnostik & Therapie der Vaskulitiden?

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1 Was ist neu in der Diagnostik & Therapie der Vaskulitiden? Prof. med. Wolfgang Schmidt Immanuel Krankenhaus Berlin Abt. Rheumatologie und Klinische Immunologie Standort Berlin-Buch Lindenberger Weg 19, Berlin Tel , Fax

2 Neue Chapel-Hill Nomenklatur Großgefäßvaskulitis (LVV) Mittelgefäßvaskulitis (MVV) Kleingefäßvaskulitis (SVV) Vaskulitiden variabler Gefäße (VVV) Vaskulitiden einzelner Organe (SOV) Vaskulitiden mit systemischer Erkrankung Vaskulitiden mit wahrscheinlicher Ätiologie Jenette JC, et al. Arthritis Rheum 2013;65:1-11

3 RTX versus AZA MAINRITSAN Studie 60 Monate Daten Hintergrund: Vergleich RTX mit AZA zur Remissionserhaltung RTX war AZA überlegen Methoden: AZA über 22 Monate RTX: 500 mg Monat 0 0, Guillevin L, N Engl J Med 2014;371: Verlaufsdaten von 110 der 115 randomisierten Patienten Terrier B, et al. ACR 2016 #1955

4 Großgefäßvaskulitiden Arteriitis temporalis LVV RZA großer Gefäße (LVV) Idiopath. Aortitis SOV Takayasu Arteriitis LVV LVV: Large Vessel Vasculitis SOV: Single Organ Vasculitis Jenette JC, et al. Arthritis Rheum 2013;65:1-11

5 Riesenzellarteriitis heute Pathogenese? Arteriitis temporalis Riesenzellarteriitis Diagnose- und Klassifikationskriterien (DCVAS Studie) Diagnose zunehmend bildgebend (US, MRT, CT, PET) Seltener Erblindungen durch Fast-Track Clinics Neue Medikamente vor der Zulassung

6 Varicella Zoster Viren bei RZA? Varicella Zoster Impfung? Virustatika?

7 Varicella Zoster Viren bei RZA Immunhistochemie: VZV-Antigen in Temporalarterien Klinisch RZA +, Histo + Klinisch RZA, Histo - Kontrollen (Autopsie) 73/104 (70%) 58/100 (58%) 11/61 (18%) VZV-DNA 40% VZV-DNA 18% VZV-DNA 27% Gilden D, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016;3(2):e216

8 Kasuistik 1 Patientin mit arteriellen Verschlüssen ohne Aktivität Fall nicht plausibel Gilden D, et al. JAMA Neurol 2015;72:943-6

9 Varizellen bei RZA? Immunhistologie: VZV in Temporalarterien-Biopsien 1/34 TAB+ RZA 0/15 TAB- RZA 0/30 Kontrollen Nachweis in infizierten Hautläsionen Fazit: Bedeutung VZV für RZA noch unklar Keine Virustatika bei RZA geben! Maratore F, et al. Semin Arthritis Rheum 2017 Feb10 [Epub]

10 Infektionen RZA Methoden: Retrospektive Analyse zentraler britischer Patientendaten Ergebnisse: Infektion in den Jahren vor Beginn der Erkrankung RZA Patienten und Kontrollen Adjustierte IRR* (95% CI) P-Wert Alle Infektionen 1,26 (1,16-1,36) <0,01 Herpes Zoster Infektion 1,17 (1,04-1,32) <0,01 Infektionen < 1 Jahr vor Beginn 1,32 (0,95-1,82) n.s. (0,10) > 5 Infektionen 2,18 (1,90-2,51) <0,01 *IRR: Incidence Rate Ratio Fazit: RZA Patienten haben häufiger Infektionen vor ihrer Erkrankung Rhee RL, et al. Ann Rheum Dis 2016 Nov 28 [Epub]

11 Anamnese & Befund Alter Jahre (> 50 J.) Krank, Gewichtsabnahme Neuer andauernder bds. Kopfschmerz Kauschmerz AION, Amaurosis fugax, Doppelbilder Polymyalgia rheumatica Temporalarterien derb, Puls

12 Diagnose- und Klassifikationskriterien 1990er Klassifikationskriterien veraltet Arteriitis temporalis: Alter >50, BSG>50, Kopfschmerz, Temporalarterien, Biopsie DCVAS Kriterien kommen Werden Bildgebung und CRP beinhalten Hunder GG, et al. Arthritis Rheum 1990;33: Craven A, et al. Clin Exp Nephrol 2013;17:619-21

13 Diagnosestellung RZA Der Generalist Der Spezialist Anamnese & Befund Einfach behandeln Therapie & Biopsie Zeitverlust Personalintensiv Teuer Operationsnarbe Was tun, wenn -? Sono & Entscheidg. Spare Zeit Spare Personal Spare Geld (600 ) Spare Kortikoide Andere Arterien

14 Bildgebung bei Großgefäßvaskulitiden Ultraschall MRT / MRA CT / CTA PET CT Konventionelle Angiographie Eular Empfehlungen werden im Juni 2017 vorgestellt Dejaco C, Schmidt WA Blockmans D, Bley T, Schmidt W. Curr Opin Rheumatol 2009;21:19-28

15 Bleibt PET nach Therapiebeginn der RZA positiv? Methoden: 20 RZA-GG Patienten randomisiert Neu behandelt: 60 mg/d Prednisolon PET 3 : PET Tag 0 und Tag 3 PET 10 : PET Tag 0 und Tag 10 Ergebnisse: PET 3 PET 10 PET positiv Tag 0 10/10 10/10 PET positiv Follow-up 10/10 5/10 Dalsgaard Nielsen B, et al. #3182

16 Ultraschall bei Arteriitis temporalis Halo: Nicht komprimierbare Wandschwellung

17 Ultraschall - Reliabilität Methoden: Online Beurteilung von 150 Bildern und Videos 26 Untersucher; Re-Evaluation nach 2-4 Wochen Inter-Rater Ergebnisse Mean Agreement Mean Light s Kappa Halo Bilder 0,98 0,95 Halo Videos 0,92 0,89 Halo Temporalarterien 0,94 0,87 Halo Axillararterien 0,97 0,93 Kompressionszeichen 0,92 0,83 Intra-Rater Ergebnisse (Mean Cohen s Kappa): 0,83-0,98 Chrysidis S, et al. ACR #3197

18 frequency TABUL Studie: Reliabilität Ultraschaller Pathologen GCA-negative GCA-positive 0 GCA-negative GCA-positive ICC 0.61 ICC 0.62 Luqmani R, et al. Health Technol Assess 2016 Nov;20:1-238

19 Reliabilität bei Patienten 12 Ultraschaller und 6 Patienten / Gesunde Agreement mean Paba κ US positive für RZA Halo inter-reader Kompression inter-reader Intra-reader für RZA Halo intra-reader Kompression inter-reader Ultraschall ist reliabel Berlin, 25. Februar 2017

20 Normalwerte 40 akute RZA Patienten 40 Kontrollen R. frontalis A. facialis N: 0,19 mm P: 0,54 mm Cut-off: 0,34 mm Sens, Spez, CC: 100% N: 0,24 mm P: 0,53 mm Cut-off: 0,37 mm 87,5% - 98,8% - 96,2% R. parietalis A. temp. superf. com. N: 0,20 mm P: 0,50 mm Cut-off: 0,29 mm 97,2% - 98,7% - 99,3% N: 0,23 mm P: 0,65 mm Cut-off: 0,42 mm Sens, Spez, CC: 100% CC: Correctly classified Schäfer VS, et al. Rheumatology (in press) A. axillaris N: 0,59 mm P: 1,72 mm Cut-off: 1,0 mm Sens, Spez, CC: 100%

21 Fast Track Clinics Termin innerhalb von 24h: Klinik & Sono Permanente Erblindung: 37% 9% Patil P, et al. Clin Exp Rheumatol 2015;33(2 Suppl 89):103-6 Permanente Erblindung: 19% 2% Stationär: 3,6 0,6 Tage Diamantopoulos AP, et al. Rheumatology 2016;55:66-70

22 Fast Track Clinic in Berlin-Buch Permanente Erblindung Zeitraum N Erblindung % % 4/13-3/ % 1. Schmidt WA, et al. N Engl J Med 1997;337: Schmidt WA, et al. Rheumatology 2009;48:

23 RZA - Akutsprechstunde RK Buch, Tel Copyright Prof. Schmidt Copyright Prof. Schmidt Eindeutig path. RZA: Beginn Glukokortikoid + Ambivalent Bruyn GA, Schmidt WA. Histologie Copyright Prof. Schmidt Normal - Andere Diagnose Schmidt WA, et al. Rationelle Diagnostik & Therapie in der Inneren Medizin 2006, 2011, 2015

24 Therapie Riesenzellarteriitis 106 Patienten 50 Monate (4,2 Jahre) Follow-up: Keine Erblindung Schmidt WA, et al. Rheumatology 2008;47: D 1 70 mg: 1 w 10 mg / w 20 mg 2,5 mg / w 10 mg 1 mg / m D 2 40 mg: 1 w 5 mg / w 20 mg 2,5 mg / w 10 mg 1 mg / m Sehstörung: mg/d i.v. für 3-5 Tage Schmidt WA, et al. Rat. Dg u. Th. Inn Med Schmidt WA, et al. Rat. Dg u. Th. Inn Med / 2015

25 Methotrexat 2 Studien -, 1 Studie +, Meta-Analyse + Spart ggf % PrednisoloSndosis NNT versus NNH unklar Sinnvoll, wenn Dosisreduktion schwierig Mahr AD et al. Arthritis Rheum 2007;56:

26 Pathophysiologie und Therapiekonzepte Dentritische Zelle IL 1 IL 6 IL21 IL23 Tocilizumab, Sirukumab, etc. Abatacept Ustekinumab TH 17 TH 1 IL18 IL12 Warrington K, ACR Meeting 2016

27 Tocilizumab bei RZA Phase 2 Studie N=30 TCZ alle 4 Wo 8mg/kg + GC Versus Placebo + GC Pred: 1 mg/kg/d 0,5 mg/kg (Wo. 6) 0,1 mg/kg (Wo. 12) 1 mg/mo 40% 85% 20% Villiger PM, et al. Lancet 2016;387:1921-7

28 Tocilizumab bei RZA GiACTA Studie Randomisiert, kontrolliert, Phase 3 Über 52 Wochen Prednisolon für 26 Wochen (3 Arme) Prednisolon über 52 Wochen (1 Arm) Remission: Woche kein Schub und normale CRP Werte Stone JH, et al. ACR 2016, # 911

29 Tocilizumab bei RZA GiACTA Studie, Phase 3, N=250 Remission 56% Predni-Dosis mg 53% mg 14% mg 18% mg p<0,0001-0,0002 Stone JH, et al. ACR 2016, # 911

30 Tocilizumab bei RZA GiACTA Studie, Phase 3, N=250 SAE 15% SAE Infektion 7% 14% 4% 22% 4% 26% 12% Fazit: Zulassung wird erwartet: FDA 2017, EMA 2018 Stone JH, et al. ACR 2016, # 911

31 Zusammenfassung Häufiger Infekte vor Beginn einer RZA Cave Virustatika Demnächst neue Klassifikationskriterien Bildgebung (bes. Ultraschall): Bedeutung bei RZA Schnelle Diagnosestellung bei RZA erforderlich Tocilizumab wirksam und verträglich bei RZA Abatacept und Ustekinumab: Studien zu erwarten