Neue orale Antikoagulanzien NOAK (in der Therapie des Vorhofflimmerns)

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1 Fortbildungsveranstaltung der AKdÄ gemeinsam mit der Ärztekammer Mecklenburg Vorpommern Rostock Warnemünde, 4. November 2015 Neue orale Antikoagulanzien NOAK (in der Therapie des Vorhofflimmerns) 1 Hans Wille Institut für Klinische Pharmakologie Klinikum Bremen Mitte ggmbh, Bremen bremen.de

2 potentielle Interessenskonflikte Kooperationsverträge mit KV Bremen (institutionell) Kooperationsverträge mit gesetzlichen Krankenkassen in Bremen (institutionell) Beratungstätigkeit als externer Sachverständiger und Reviewer beim IQWiG für verschiedene Arzneimittel Bewertungen (institutionell) verschiedene Vorträge bei Ärztekammern, Ärztevereinen, FA Verbänden, MDS Essen, Fortbildungsakademien Redaktionsmitglied beim arznei telegramm ordentliches Mitglied der AKdÄ 2

3 gängige Argumente pro NOAK bei VHF? wirksamer weil weniger Insulte als unter VKA? sicherer weil weniger Blutungen / Hirnblutungen? keine problematischen Interaktionen mit Arzneimitteln und Nahrung? gute Steuerbarkeit? weniger Schwankungen der Gerinnungshemmung? keine lästigen Überwachungen & Laborkontrollen? patientenfreundlich? unproblematisches Bridging? 3 interdisziplinäres Antikoagulationsforum von Bayer; Düsseldorf 2014

4 Gliederung kurze Übersicht zu Kenndaten Ergebnisse der Zulassungsstudien Einfluss der INR Güte auf Studienergebnisse weitere wichtige Befunde NOAK und Gerinnungstests der CHA 2 DS 2 VASc Score und seine Folgen Fazit 4

5 Angriffspunkte der neuen (oder Nicht VKA) oralen Antikoagulanzien (NOAK) Apixaban Edoxaban Rivaroxaban VKA hemmen die Synthese von Faktor II, VII, IX und X 5 Dtsch. Med. Wochenschr. 2014; 139: 94

6 pharmakologische Basisdaten der NOAK Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Wirkprinzip FIIa Hemmer FXa Hemmer FXa Hemmer FXa Hemmer Tagesdosis (VHF) 2 x 150mg 2 x 110mg 1 x 20mg (1 x 15mg) 2 x 5mg (2 x 2,5mg) 1 x 60mg (1 x 30mg) Bioverfügb. 6% % 50% 62% T max, h HWZ, h EW Bindung 34 35% 92 95% 87% 55% Metabolis., Transporter Glukuronidier., p GP CYP3A4/2J2, p GP CYP3A4/5, p GP CYP3A4, p GP ren. Elim. 80% 33% 27% 50% Antidot bald (?) (noch) nein (noch) nein (noch) nein 6

7 AM Interaktionspotenzial der NOAK (ein Auszug!) Dabigatran Kontraindikation: Ciclosporin, Itra / Ketoconazol, Tacrolimus, Dronedaron Vorsicht: Clarithromycin, Chinidin, Amiodaron, Verapamil, Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Kontraindikation: Ritonavir, Keto, Itra, Voriconazol Vorsicht: andere Azole, andere Proteasehemmer, Makrolide, Amiodaron, Dronedaron, Diltiazem Vorsicht: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericin Kontraindikation: Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV Protease Hemmer wie Ritonavir Vorsicht: Naproxen, Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericin, Diltiazem, Amiodaron, Verapamil, Chinidin Dosisreduktion: Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol Vorsicht: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericin für alle gleich : Vorsicht bei Kombi mit TAH, NSAR, SSRI, Heparin u.a.m. 7 aktuelle Fachinformationen: unter

8 Dabigatran AM Interaktionspotenzial der NOAK (ein Auszug!) Kontraindikation: Ciclosporin, Itra / Ketoconazol, Tacrolimus, Dronedaron Vorsicht: Clarithromycin, Chindin, Amiodaron, Verapamil, Unter NOAK weniger problematische Kontraindikation: Ritonavir, Keto, Itra, Voriconazol AM-Interaktionen als VKA?? Kaum!!! Vorsicht: andere Azole, andere Proteasehemmer, Makrolide, Rivaroxaban Amiodaron, Dronedaron, Diltiazem außerdem: Vorsicht: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericin Kontraindikation: Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Relevante Posaconazol, Interaktionen HIV Protease Hemmer unter wie Ritonavir VKA Apixaban Vorsicht: Naproxen, Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericin, Diltiazem, Amiodaron, Verapamil, Chinidin lassen sich zudem mit der INR erfassen! Dosisreduktion: Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Edoxaban Ketoconazol Vorsicht: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericin Bei den NOAK ist dies nicht möglich! für alle gleich : Vorsicht bei Kombi mit TAH, NSAR, SSRI, Heparin u.a.m. 8 aktuelle Fachinformationen: unter

9 identische Zulassungen bei VHF sowie Therapie & Rezidivprophylaxe von VTE Dabigatran (Pradaxa ) nicht valvuläres VHF mit mindestens 1 Risikofaktor Therapie & Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien Prävention venöser Thromboembolien (Hüft / Kniegelenksersatz) Rivaroxaban (Xarelto ) nicht valvuläres VHF mit mindestens 1 Risikofaktor Therapie & Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien Prävention venöser Thromboembolien (Hüft / Kniegelenksersatz) mit ASS ± Clopidogrel oder Ticagrelor bei akutem Koronarsyndrom Apixaban (Eliquis ) nicht valvuläres VHF mit mindestens 1 Risikofaktor Therapie & Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien Prävention venöser Thromboembolien (Hüft / Kniegelenksersatz) Edoxaban (Lixiana ) nicht valvuläres VHF mit mindestens 1 Risikofaktor Therapie & Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien 9 aktuelle Fachinformationen, Stand Oktober 2015

10 Tagestherapiekosten 14 16fach höher als unter Phenprocoumon ( 0,18 /d) jeweils Tageskosten (TTK) für N3 Packungen zur Therapie VHF Rivaroxaban (Xarelto ) 1 x 15mg Tabletten 6,55 1 x 20mg Tablette 3,27 Dabigatran (Pradaxa ) 2 x 110mg Tabletten 3,28 2 x 150mg Tabletten 3,28 Apixaban (Eliquis ) 2 x 2,5mg Tabletten 2,83 2 x 5mg Tabletten 2,83 Edoxaban (Lixiana ) 1 x 30mg Tablette 2,98 1 x 60mg Tabletten 2,98 N3 Packungen zur Therapie der VTE: 2,83 3,83 Kostenreduktion um 17% durch AMNOG AMNOG Bewertung steht aus 10 Stand

11 Gliederung kurze Übersicht zu Kenndaten Ergebnisse der Zulassungsstudien Einfluss der INR Güte auf Studienergebnisse weitere wichtige Befunde NOAK und Gerinnungstests der CHA 2 DS 2 VASc Score und seine Folgen Fazit 11

12 Warfarin / VKA langjähriger Standard zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern VHF ist häufigste Rhythmusstörung in der Bevölkerung ca. 2% der Gesamtbevölkerung, ca % der Personen über 80 Jahre Risiko für Insulte / Embolien bei VHF ist 5fach erhöht 15% aller Hirninfarkte sind embolisch, im Alter > 80 Jahre 30% das Risiko für Insulte ist unabhängig von Art des VHF paroxsysmal, persistierend, permanent Warfarin / VKA und ASS senken das Insultrisiko* Warfarin vs. Placebo um ca % ASS vs. Placebo um ca. 20% Warfarin vs. ASS um ca. 40% INR Werte sollten 70% der Zeit im Zielbereich 2 3 liegen** als VKA wird in D zu 99% Phenprocoumon eingesetzt 12 * Hart: Ann Intern Med 2007; 146: 857; ** De Caterina: Thromb. Haemost. 2013; 110: 1087

13 Zulassungsstudien der NOAK bei VHF Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban RE LY NEJM 2009; 361: 1139 ROCKET AF NEJM 2011; 365: 883 ARISTOTLE NEJM 2011; 365: 883 ENGAGE AF NEJM 2013; 369:

14 Überblick zu den Studien I RE LY (Dabigatran) ROCKET AF (Rivaroxaban) Patienten Alter / Risiken 72a / 1 RF 73a / CHADS 2 2 Dosis /d vs. Warfarin INR x 110mg 2 x 150mg 1 x 20mg (1 x 15mg) mediane Laufzeit 24 Monate 707 Tage prim. Endpunkt Insult o. Embolie Insult o. Embolie Testung Nichtunterlegenheit Überlegenheit Nichtunterlegenheit Überlegenheit Verblindung offen vs. Warfarin doppelblind CHADS 2 Score 2,1 (in 32% 0 1) 3,5 (in 87% >2) mediane TTR* (mittlere) 65,5% (64%) 58% (55%) 14 * = Time in Therapeutic Range; Zeit der INR Werte im Bereich 2 3

15 Überblick zu den Studien II ARISTOTLE ENGAGE AF TIMI 48 (Apixaban) (Edoxaban) Patienten Alter / Risiken 70a / 1 RF 72a / CHADS 2 2 Dosis /d vs. Warfarin INR x 5mg (2 x 2,5mg) 1 x 30(15)mg 1 x 60(30)mg mediane Laufzeit 1,8 Jahre 2,8 Jahre prim. Endpunkt Insult o. Embolie Insult o. Embolie Testung Nichtunterlegenheit Überlegenheit Nichtunterlegenheit Überlegenheit Verblindung doppelblind doppelblind CHADS 2 Score 2,1 (in 34% 0 1) 2,8 (in 77% 2 3) mediane TTR* (mittlere) 66% (62%) 68% (65%) 15 * = Time in Therapeutic Range; Zeit der INR Werte im Bereich 2 3

16 Schlaganfälle und Embolien RE LY (Dabigatran) 16 NEJM 2009; 361: 1139

17 Schlaganfälle und Embolien RE LY (Dabigatran) D110: RR 0.91 (0,74 1,11), p=0,34 D150: RR 0.66 (0,53 0,82), p<0, NEJM 2009; 361: 1139

18 Schlaganfälle und Embolien ENGAGE AF (Edoxaban) 18 NEJM 2013; 369: 2093

19 Schlaganfälle und Embolien ENGAGE AF (Edoxaban) 19 NEJM 2013; 369: 2093

20 Signifikanzen für NOAK vs. Warfarin Überblick qualitativ, Gesamtstudie vs. Warfarin Insult + SEE ischäm. Insult schwere Blutungen Hirnblutungen Dabigatran 2 x 110mg Dabigatran 2 x 150mg Rivaroxaban 1 x 20mg Apixaban 2 x 5mg Edoxaban 1 x 30mg Edoxaban 1 x 60mg 20

21 Signifikanzen für NOAK vs. Warfarin Überblick qualitativ, Gesamtstudie vs. Warfarin Insult + SEE ischäm. Insult schwere Blutungen Hirnblutungen Dabigatran 2 x 110mg Dabigatran 2 x 150mg Rivaroxaban 1 x 20mg Apixaban 2 x 5mg Edoxaban 1 x 30mg Edoxaban 1 x 60mg 21

22 verhinderte / zusätzliche Ereignisse vs. Warfarin pro 100 Patienten Jahre = % pro Jahr Dabigatran 2 x 110mg 2 x 150mg Rivaroxaban 1 x 20mg Insult / Embolie* 0,60 Insult 0,57 hämorrh. Insult 0,26 0,28 0,18 ischäm. Insult 0,29 Herzinfarkt Todesfälle, gesamt Blutung, gesamt 3,5 1,7 major Blutung 0,70 intrakran. Blutung 0,53 0,44 0,20 GI Blutung 0,49 0,5 22 * = primärer Endpunkt; leer = nicht signifikant ; normal = numerisch

23 verhinderte / zusätzliche Ereignisse vs. Warfarin pro 100 Patienten Jahre = % pro Jahr Dabigatran 2 x 110mg 2 x 150mg Rivaroxaban 1 x 20mg Insult / Embolie* 0,60 Insult 0,57 hämorrh. Insult 0,26 0,28 0,18 ischäm. Insult 0,13 0,29 Herzinfarkt 0,18 0,17 Todesfälle, gesamt Blutung, gesamt 3,5 1,7 0,40 major Blutung 0,70 0,20 intrakran. Blutung 0,53 0,44 0,20 GI Blutung 0,08 0,49 0,5 23 * = primärer Endpunkt; leer = nicht signifikant ; normal = numerisch

24 verhinderte / zusätzliche Ereignisse vs. Warfarin pro 100 Patienten Jahre = % pro Jahr Edoxaban 1 x 30mg 1 x 60mg Apixaban 2 x 5mg Insult / Embolie* 0,33 Insult 0,32 hämorrh. Insult 0,31 0,21 0,23 ischäm. Insult 0,52 Herzinfarkt Todesfälle, gesamt 0,55 0,42 Blutung, gesamt 5,02 1,98 7,70 major Blutung 1,82 0,68 0,96 intrakran. Blutung 0,59 0,46 0,47 GI Blutung 0,41 0,28 24 * = primärer Endpunkt; leer = nicht signifikant ; normal = numerisch

25 verhinderte / zusätzliche Ereignisse vs. Warfarin pro 100 Patienten Jahre = % pro Jahr Edoxaban 1 x 30mg 1 x 60mg Apixaban 2 x 5mg Insult / Embolie* 0,24 0,33 Insult 0,21 0,32 hämorrh. Insult 0,31 0,21 0,23 ischäm. Insult 0,52 Herzinfarkt 0,14 Todesfälle, gesamt 0,55 0,42 Blutung, gesamt 5,02 1,98 7,70 major Blutung 1,82 0,68 0,96 intrakran. Blutung 0,59 0,46 0,47 GI Blutung 0,41 0,28 25 * = primärer Endpunkt; leer = nicht signifikant ; normal = numerisch

26 Zwischenbilanz Nutzen & Schaden NOAK vs. Warfarin o Dabigatran 150, Apixaban reduzieren Insulte + Embolien o Dabigatran 110, Apixaban, Edoxaban reduzieren Blutungen o nur Apixaban reduziert (grenzwertig) die Gesamtmortalität o Rivaroxaban mindert weder Insulte noch Blutungen insgesamt o Dabigatran 150, Rivaroxaban, Edoxaban steigern GI Blutungen o alle vier NOAK reduzieren in gleichem Maß Hirnblutungen alle Effekte sind klein und liegen im Promille Bereich, d.h. Insulte + Embolien NNTB 1a Hirnblutungen NNTB 1a schwere Blutungen NNTB 1a 100 bis NNTH 1a 200 (!) 26 NNTB = NNT für Benefit; NNTH = NNT für Harm

27 AMNOG Verfahren: G BA Beschluss für Apixaban bei VHF (und VTE) positiv G BA beurteilt Zusatznutzen nur gegenüber VKA als der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht vs. ASS bei Patienten mit VKA Kontraindikationen!! G BA: Hinweis auf geringen Zusatznutzen vs. VKA wie AKdÄ in ihrer Stellungnahme im Gegensatz zum IQWiG in der Dossierbewertung Hinweis auf beträchtlichen Zusatznutzen vs. VKA und ASS in der Folge Preisreduktion um 17% bei Apixaban Edoxaban ist derzeit im AMNOG Bewertungsverfahren IQWiG: Hinweis auf beträchtlichen Zusatznutzen vs. VKA Dabigatran & Rivaroxaban werden nicht mehr aufgerufen 27 G BA Beschluss vom , BAnz AT B1

28 Gliederung kurze Übersicht zu Kenndaten Ergebnisse der Zulassungsstudien Einfluss der INR Einstellung auf Ergebnisse weitere wichtige Befunde NOAK und Gerinnungstests der CHA 2 DS 2 VASc Score und seine Folgen Fazit 28

29 TTR als Maß für die Güte der INR Einstellung unter VKA TTR = Time in the Therapeutic Range Zeit, innerhalb derer sich der INR Wert unter Therapie mit VKA im therapeutischen Bereich befindet TTR c = Time In Therapeutic Range Zentrum bezogen TTR i = Time In Therapeutic Range Patienten bezogen zwischen Messungen werden INR Werte linear interpoliert* unter VKA sollte der INR Wert über mindestens 70% der Zeit im therapeutischen Bereich liegen, d.h. TTR 70% SAMe TT 2 R 2 Score 3 soll prädiktiv für TTR < 65% sein TTR darf nicht mit prozentualem Anteil der INR Werte im therapeutischen Bereich verwechselt werden! 29 * Rosendaal: Thrombos. Haemost. 1993; 69:

30 Thromboembolierate & Blutungsrate unter VKA sind von TTR abhängig lange bekannt! Ereignisrate pro 100 Patientenjahre Cumarin Therapie Daten aus RCTs & Kohorten Studien mit VKA 30 Wan: Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes 2008; 1: 84 91

31 Güte der INR Einstellung unter Warfarin in NOAK Studien schlecht bis mäßig TTR Werte median (mittel) Dabigatran Studie 65,5% (64%) Rivaroxaban Studie 58% (55%) Apixaban Studie 66% (62%) Edoxaban Studie 68% (65%) gemessen mittlere TTR als in TTR RE LY c (= mit Time Dabigatran in Therapeutic nach Ländern Range in den Zentren) als Ziel gelten TTR Werte 70% in vielen Zentren/Ländern erreicht TTR c in den NOAK Studien: (mediane / mittlere) 31 in deutschen Zentren im Median 70% (im Mittel 67%) Wallentin: Lancet 2010; 376:

32 INR Einstellung in der Apixaban Studie: deutsche Zentren mit medianer TTR > 70% mediane TTR in ARISTOTLE (Apixaban) nach Ländern 32 in Deutschland im Median 71% Wallentin: Circulation 2013; 127: 2166

33 NOAK haben gegenüber Warfarin bei guter INR Einstellung keine gesicherten Vorteile für den klinischen Nettoeffekt 1 kann als Faustregel (!) gelten falls INR Werte in >65% im therapeutischen Bereich Warfarin = NOAK falls INR Werte in >72% im therapeutischen Bereich Warfarin NOAK dies gilt (mehr oder weniger deutlich) für alle NOAK 1 Kombination von thromboembolischen Ereignissen & Blutungsereignissen 33

34 Beispiel Dabigatran: Insulte + Embolien nicht seltener als unter Warfarin mit guter TTR INR=2-3 in <57,1% INR=2-3 in 57,1-65,5% INR=2-3 in 65,5-72,6% INR=2-3 in >72,6% 34 Lancet 2010; 376:

35 Beispiel Dabigatran: Insulte + Embolien nicht seltener als unter Warfarin mit guter TTR INR=2-3 in <57,1% INR=2-3 in 57,1-65,5% INR=2-3 in 65,5-72,6% INR=2-3 in >72,6% 35 Lancet 2010; 376:

36 Beispiel Rivaroxaban schwere Blutungen häufiger als unter Warfarin mit mäßiger TTR hochsignifikante Korrelation 36 Piccini: J. Am Heart Assoc. 2014;3:e000521

37 Beispiel Apixaban Vorteil vs. Warfarin bei guter INR Einstellung nicht gesichert TTR c Quartile 37 Wallentin: Circulation 2013; 127: 2166

38 Beispiel Edoxaban Ergebnis für Blutungen vs. Warfarin abhängig von INR Einstellung HR 0,69 0,70 0,80 1,05 Sensitivitätsanalyse für größere Blutungen in der mitt On Treatment Population nach TTR Quartilen Interaktionstest: p=0,11 38 Modul 4A des Dossiers des Herstellers von Lixiana ;

39 Zusammenhang zwischen Güte der TTR und Insult und Embolierate pro 10% Verbesserung der TTR: Reduktion der Insultrate um 0,32% pro Jahr! gepoolte Analyse der Daten aus RE LY, ROCKET AF und ARISTOTLE 39 Amin: J Thromb Thrombolys 2014; 38: 150 9

40 TTR Werte >70% außerhalb Studien möglich! Routinedaten aus Schweden (Register) TTR im Mittel 76% (66% 94%) für alle Zentren hohe inverse Korrelation v.a. zwischen TTR und schwere Blutungen und inverse Korrelation zwischen TTR und Thromboembolien Thromboembolien: 1,6% pro Jahr Blutungen: 2,6% pro Jahr 40 Eur Heart J 2011; 32: 2282

41 Warfarin in AURICULA Dabigatran 150mg Dabigatran 110mg Insult & SEE %/a Blutung %/a Hirnblutung %/a 1,54 2,18 0,38% 1,11 1,53 3,11 2,71 0,30% 0,23% Rivaroxaban 2,10 3,6 0,5% Apixaban 1,27 2,13 0,33% Edoxaban 60mg 1,57 2,75 0,39 Warfarin Arme in NOAK Studien AURICULA Register vs. NOAK Studien: Insult und Blutungsraten Patienten unter üblicher Versorgung in Schweden bei VHF mittlere TTR unter Warfarin 77,9% 1,6 2,4% 3,1 3,4% 0,7 0,8% 41 Sjögren: Thromb. Haemaost. 2015; 113; epub online Februar 26

42 nach Daten des AURICULA Registers: Warfarin so sicher und effektiv wie NOAKs 42 Sjögren: Thromb. Haemaost. 2015; 113; epub online Februar 26

43 TTR 70% sind außerhalb Schweden möglich Beispiele aus Deutschland & Italien Region Mainz*: Patienten, 70% VHF, im Zeitraum , in 98% Phenprocoumon (!) mediane TTR Werte (bei VHF) 68% bei üblicher Versorgung in Praxen 75% bei Zentrumsbetreuung incl. Telemedizin >80% bei Selbstmanagement italienische Zentren**: Patienten >80 Jahre, 80% VHF mediane TTR Werte (bei VHF) 69% bei üblicher Dosierung 72% bei Dosierung mit ZEUS Algorithmus (PC gestützt) 43 * Prochaska: BMC Medicine 2015, doi: /s ** Cafolla: Drugs Aging 2015; Feb. 27 [Epub ahead of print]

44 INR Werte scheinen unter Phenprocoumon nicht schlechter als unter Warfarin Wirkeintritt Halbwertszeit Wirkdauer Metabolisierung Phenprocoumon 4 6 Tage Std. 7 10( 14) Tage CYP3A4, CYP2C9 Warfarin 2 3 Tage Std. 2 5 Tage CYP2C9 zwar gibt es keine RCTs für Phenprocoumon bei VHF und keine RCTs für Phenprocoumon bei VHF aber in retrospektiven Vergleichen zur Güte der INR Einstellung 1. TTR unter Phenprocoumon 61% unter Warfarin 46%* Blutungen 5% vs. 19% 2. TTR unter Phenprocoumon 74% unter Warfarin 70%** und seit Jahrzehnten werden in Deutschland die Warfarindaten auf Phenprocoumon übertragen 44 * Leiria: Arq. Bras. Cardiol. 2010; 94: 40; ** Jensen: J. Thromb. Thrombolysis 2009; 28: 276

45 Gliederung kurze Übersicht zu Kenndaten Ergebnisse der Zulassungsstudien Einfluss der INR Güte auf Studienergebnisse weitere relevante Befunde NOAK und Gerinnungstests der CHA 2 DS 2 VASc Score und seine Folgen Fazit 45

46 weitere relevante Befunde für NOAK (I) für westeuropäische Länder ist ein Vorteil der NOAK vs. VKA nicht belegt (Dabigatran, Apixaban, Edoxaban) bei einem CHA 2 DS 2 VASc von 1 2 ist ein Nutzen der NOAK nicht ausreichend belegt bei einem CHADS 2 2 ist das Blutungsrisiko wie unter VKA ob Hirnblutungen unter NOAK seltener sind als unter gut eingestellter VKA Therapie, ist möglich aber unklar bei begleitender KHK können VKA nachweislich ohne ASS gegeben werden für NOAK ist dies unbewiesen (nur) unter Dabigatran relevanter Anstieg der Infarktrate bei normaler Nierenfunktion ist Edoxaban unterdosiert 46

47 weitere relevante Befunde für NOAK (II) nach Therapieende Rebound Phänomene (kardiovaskuläre Ereignisse, Insulte) für Rivaroxaban & Apixaban beobachtet (in ROCKET AF; ARISTOTLE; AMPLIFY EXT) Klappenersatz ist Kontraindikation: unter Dabigatran mehr Klappenthrombosen und Blutungen als unter Warfarin (RE ALIGN Studie) unzureichende Erfahrungen mit NOAK für Triple Therapien unzureichende Erfahrungen mit NOAK für Bridging mehrere Rote Hand Briefe wegen schwerer / tödlicher Blutungen, v.a. bei Älteren seit Zulassungserweiterung für Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban Anstieg der Spontanmeldungen beim BfArM 47

48 Blutungen: Verdachtsmeldungen ans BfArM Gesamtzahlen knapp 10% davon tödlich Σ = Pommer (BfArM) auf Anfrage Schuhmacher (RBB),

49 Was tun bei Blutungen unter NOAK? Spezifische Antidota (noch) nicht verfügbar! Antidota in klinischer Entwicklung (an Gesunden!)* Idarucizumab für Dabigatran ( coming soon ) Andexanet alfa für Xa Hemmer Aripazine (PER977; Perosphere Inc.) für alle NOAK & LMWH kleines synthetisches Kation; nichtkovalente Bindung der NOAK Dabigatran symptomatisch; Diurese sichern; ggf. Dialyse ggfs. probatorisch Faktor VIIa, aktivierter Prothrombin Komplex (apcc) oder Prothrombin Komplex (PPSB) Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban symptomatisch; ggf. Aktiv Kohle; Dialyse ohne Nutzen ggfs. PPSB, apcc (FEIBA) oder Faktor VIIa bei Gesunden effektiv** für Einsatz bei Blutungen nur kasuistische Berichte 49 * Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2014; 9:2 10; ** Circulation 2011; 124: 1573

50 Gliederung kurze Übersicht zu Kenndaten Ergebnisse der Zulassungsstudien Einfluss der INR Güte auf Studienergebnisse weitere relevante Befunde NOAK und Gerinnungstests der CHA 2 DS 2 VASc Score und seine Folgen Fazit 50

51 Einfluss der NOAK auf geläufige Gerinnungstests Edoxaban 51 Arzneimitteltherapie 2012; 30: 338

52 NOAK und Gerinnungstests gängige Gerinnungstests werden durch NOAK beeinflusst, sind aber ungeeignet zur Therapiekontrolle / Monitoring spezifische Tests verfügbar, aber nicht für die Routine Dabigatran: Ecarinzeit, Thrombinzeit Rivaroxaban, Apixaban & Edoxaban: Anti Xa Aktivität der Hemoclot Thrombin Inhibitor Test (HTI) wäre für Dabigatran geeignet auch für ein Routine Monitoring* hochsensitiv, lineare Korrelation zum Spiegel, reproduzierbar einfach durchführbar, preiswert, kommerziell verfügbar 52 * Douxfils: Thromb. Haemost 2012; 107: 985; Skeppholm: Thrombos Res 2014; 134: 783

53 B. totales Dabigatran A. freies HTI Test sensitiv, geeicht und kalibriert hier vs. LC MS/MS (derzeit Goldstandard) HTI Test Ecarin Zeit 53 Skeppholm: Thrombos Res 2014; 134: 783

54 ein Monitoring würde Therapiesicherheit verbessern Beispiel Dabigatran bei gut Patienten der Zulassungsstudie RE LY (2009) wurden Dabigatran Spiegel bestimmt 2014 (!) publiziert 1. erhebliche Schwankungen der Dabigatran Spiegel!! 90er Perzentile um Faktor 5 größer als 10er Perzentile 2. Blutungs & Insultrate vom Dabigatran Spiegel abhängig Spiegel von 28ng/ml 59ng/ml Insultrate halbiert Spiegel von 88ng/ml 210ng/ml Blutungen verdoppelt Fazit der Autoren: Monitoring könnte Nutzen/Schaden Relation verbessern 54 Reilly: JACC 2014; 63: 321

55 Insultrate & Blutungsrate in Abhängigkeit von Dabigatran Spiegeln 10er Perzentile 90er Perzentile optimal? Blutungen Insulte/SEE 55 Reilly: JACC 2014; 63: 321

56 große Ähnlichkeiten mit der Dosis Wirkung Beziehung bei Cumarinen 2-3 INR Zielbereich bei VHF Zielbereich für INR Werte ergibt sich aus Nutzen/Risiko Abwägung 56 Europace 2006; 8: 651

57 mit Monitoring könnten NOAK einen echten Fortschritt darstellen Monitoring wird von vielen Hämostasiologen gefordert v.a. für spezielle Patientengruppen / klinische Situationen ältere, polymorbide Patienten; Nieren / Leberinsuffizienz perioperativ, bei passageren schweren Begleiterkrankungen, Nierenfunktionsstörungen, Traumen, akuten Insulten Monitoring wäre auch bei Faktor Xa Hemmern möglich z.b. chromogene Anti Xa Assays (sensitiv, präzise, reliabel) Monitoring würde Compliance fördern!!! lt. Versorgungsdaten nehmen Pat. nur 50% ihrer NOAK* Monitoring würde Therapiesicherheit der NOAK verbessern wird aber von Herstellern systematisch unterdrückt 57 * Auskunft A. Heeke, AOK Westfalen Lippe

58 Gliederung kurze Übersicht zu Kenndaten Ergebnisse der Zulassungsstudien Einfluss der INR Güte auf Studienergebnisse weitere wichtige Befunde NOAK und Gerinnungstests der CHA 2 DS 2 VASc Score und seine Folgen Fazit 58

59 CHADS 2 und CHA 2 DS 2 VASc Score Instrumente zur Abschätzung des Schlaganfall Risikos bei VHF 59 nach: JAMA 2001; 285: 2864 und Chest 2010; 137: 263

60 jährliches Insultrisiko und Punkte im CHADS 2 oder CHA 2 DS 2 VASc Score a) c) b) c) a): JAMA 2001; 285: 2864 b): Chest 2010; 137: 263 c): Eur Heart J 2012; 33: & (schwedische Kohorte; Pat.) 60

61 was bringt der CHA 2 DS 2 VASc Score? der CHA 2 DS 2 VASc Score diskriminiert im niedrigen Bereich das Insultrisiko zwar genauer pro Score Punkt steigt Insultrisiko etwa um 1% pro Jahr führt v.a. zur deutlichen Ausweitung der Indikation für orale Antikoagulanzien selbst, wenn am Score Wert von 2 als Interventionsschwelle festgehalten wird! z.b. in einer schwedischen Kohorte* um absolut 27% CHADS 2 Score 2 60% der Patienten CHA 2 DS 2 VASc Score 2 87% der Patienten 61 * Eur Heart J 2012; 33: und

62 ESC Leitlinie 2012 fordert sogar Antikoagulation ab CHA 2 DS 2 VASc von 1 * außer Frauen < 65a mit CHA 2 DS 2 VASc 1 * 62 ESC LL 2012: Eur Heart J 2012: doi: /eurheartj/ehs253

63 dann müssten fast alle Patienten mit VHF antikoaguliert werden bspw. nach Daten der schwedischen Kohorte* 95% aller Patienten mit nicht valvulärem VHF 60% der Patienten mit einem CHADS 2 Score von 0 85% der Patienten mit einem CHADS 2 Score von 0 1 Ob diese Indikations Ausweitung der Antikoagulation unter Nutzen/Schaden Aspekten im Praxisalltag vertretbar oder gar begründet ist, ist bisher durch adäquate Studien nicht belegt! 63 * nach Daten aus: Eur Heart J 2012: doi: /eurheartj/ehs253

64 und die ESC Leitlinie präferiert NOAK gegenüber VKA (IIa Empfehlung) beste Option Alternative 64 Eur Heart J 2012: doi: /eurheartj/ehs253

65 die ESC Leitlinie weicht ab von vielen anderen aktuellen Leitlinien die meisten internationale Leitlinien empfehlen o Antikoagulation bei CHA 2 DS 2 VASc 2 oder CHADS 2 1 o VKA als gleichwertige Alternative zu NOAK AHA 2012; SIGN 2011; AUS 2011; NICE 2014; ACC 2011; ACCP 2012; CCS 2014; EHRA 2015 die aktuelle AHA Leitlinie von 2014* gibt VKA eine Präferenz gegenüber NOAK o IA Empfehlung für VKA und IB Empfehlung für NOAK auch nationale Leitlinien sehen VKA & NOAK gleichwertig oder weitgehend gleichwertig DEGAM 2012; AKdÄ 2012; DGN / DSG 2012 ( sollten zur Anwendung kommen ) VKA gehören sicher weiter zum Standard beim VHF! 65 * JACC 2014: doi: /j.jacc ; a t 2014; 45: 13

66 offenbar gehört die Einführung des CHA 2 DS 2 VASc Score zur Strategie die Einführung des CHA 2 DS 2 VASc erfolgte in auffälliger zeitlicher Parallelität zur Zulassungserweiterung der NOAK für VHF der Autor des CHA 2 DS 2 VASc Score ist einer der leitenden Autoren des Updates der ESC Leitlinie 2012 der Autor des CHA 2 DS 2 VASc Score und alle Autoren des ESC Leitlinie VHF haben intensive Verbindungen mit der Industrie früher (entfernt!) unter: guidelines/documents/doi_afib_% pdf persönliche Honorare etc. von Boehringer, Bayer, BMS, Pfizer ein Dokument von 23 (!) Seiten 66

67 Gliederung kurze Übersicht zu Kenndaten Ergebnisse der Zulassungsstudien Einfluss der INR Güte auf Studienergebnisse weitere wichtige Befunde NOAK und Gerinnungstests der CHA 2 DS 2 VASc Score und seine Folgen Fazit mit Anhang 67

68 Fazit I Vorteile von Dabigatran, Apixaban & Edoxaban gegenüber VKA beim VHF sind allenfalls geringfügig bei Patienten mit guter INR Einstellung sind diese Vorteile nicht mehr nachweisbar Rivaroxaban bietet ohnehin keine Vorteile die größeren Langzeiterfahrungen sprechen für VKA die Sicherheit der NOAK in breiter Anwendung ist unklar v.a. im Zusammenhang mit der Indikations Ausweitung durch den CHA 2 DS 2 VASc Score Vorteile gegenüber einem Gerinnungs Selbstmanagement mit VKA sind nicht belegt für alle NOAK wäre ein Monitoring zu fordern 68

69 Fazit II gut auf VKA eingestellte und einstellbare (!) Patienten sollten mit VKA behandelt werden bei begleitender KHK bieten VKA Vorteile weil dann ASS sicher verzichtbar ist Dabigatran sollte nicht bei KHK gegeben werden bei blutungsgefährdeten Patienten bieten VKA Vorteile wegen der Verfügbarkeit eines Antidots unsichere Compliance spricht gegen NOAK und für VKA NOAK dürfen nicht bei valvulärem VHF oder Klappenersatz eingesetzt werden mangels Erfahrung sollten NOAK nicht mit einer dualen Plättchenhemmung kombiniert werden 69

70 Fazit III NOAK sind für bestimmte Patienten mit VHF eine wertvolle Option spezifische (!) Kontraindikation / Interaktionen für VKA bei trotz Compliance stark schwankenden INR Werten wenn keine regelmäßige INR Messung möglich ist nach Hirnblutungen (?) Vorsicht mit NOAK ist in jedem Fall geboten bei Patienten mit Niereninsuffizienz / Leberinsuffizienz höherem Alter und/oder geringem Körpergewicht Polymorbidität, Polymedikation, schlechter Compliance Aber: auch die VKA Therapie muss verbessert werden! besondere Vergütungen / Boni wären eine Option 70

71 NOAK und Nierenfunktion Kontraindikationen Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban Krea. Cl. 15ml/min Dabigatran Krea. Cl. 30ml/min Dosisreduktionen Dabigatran Krea. Cl ml/min und 80a 2 x 110mg/d Rivaroxaban Krea. Cl ml/min 1 x 15mg/d Apixaban Krea. Cl ml/min 2 x 2,5mg/d Krea. 1,5mg und 80a oder 60kg 2 x 2,5mg/d Edoxaban Krea. Cl ml/min oder 60kg oder p GP 1 x 30mg/d 71 aktuelle Fachinformationen

72 Unterbrechung einer NOAK Therapie im Rahmen von invasiven Eingriffen Stopp vor Eingriff Wiederaufnahme* Apixaban niedriges Risiko 1 Tag hohes Risiko 2 Tage sobald möglich Dabigatran niedriges Risiko + Krea Cl. (ml/min) > d 2 3d hohes Risiko + Krea Cl. (ml/min) > d 4d sobald möglich Rivaroxaban 1 (2) Tag(e) sobald möglich Edoxaban 1 (2) Tag(e) sobald möglich * nach Eingriffen ggfs. erst Thromboembolie Prophylaxe mit Heparinen bei größeren Eingriffen Wiederbeginn erst nach Std. 72 aktuelle Fachinformationen; Kovacs: JACC 2015; 65: ; Heidbuchel: Europace doi: /europace/euv309

73 Vielen Dank für Aufmerksamkeit und Geduld! 73