Hypokoagulierte PatientInnen

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1 Wiener Bluttage 2009 AKH Wien Hypokoagulierte PatientInnen Sibylle A. Kozek-Langenecker Evangelisches Krankenhaus Wien Univ.-Klinik für Allgemeine Anästhesie und Intensivmedizin Medizinische Universität Wien

2 Hypokoagulation duale Antiplättchentherapie orale Thromboseprophylaxe

3 Gerinnungsphysiologie Hoffman. Thromb Haemost 2001;85:958 X Xa Thrombos + Va + Ca ++ Prothrombin VIIIa + Ca ++ VIIa + Ca ++ VII Thrombin IX XIa IXa 1. Initiation tissue factor aktivierte Thrombos V, VIII, IX, XI, XIII 2. Amplifikation 3. Propagation aktivierte Thrombos + Va + Ca ++ Prothrombin Xa Thrombin-Burst Fibrinogen Fibrin

4 Mechanismen der Tc-Inhibitoren und Möglichkeiten des Drug-Monitoring 1: Aspirin 2: Clopidogrel/Ticlopidin 3: GP IIb/IIIa Inhibitoren 4: PGE1, PGI2 1,2,4 1 3 TXA 2 COX-1 Epinephrin 1 2,4 GP IIb/IIIa 2,3,4 vwf VIII ADP αg dt TXA 2 -Generation Aggregation Sekretion flip-flop Adhäsion Ca influx Ca TXA 2 GP Ia/IIa, GP VI Kollagen ADP P2Y(1) ADP P2X(1) ADP prokoagulante Oberfläche Ca P2Y(12) GP Ib-IX-V PAR-1 Thrombin 2 4 PG mod. Metzler. Anaesthesist 2007;56:401

5 Dringlichkeit des Eingriffs Nichtkardiochirurgischer Eingriff Notfall Semi-elektiv und dringlich Elektiv Freigabe zur OP Case by case Entscheidung Beendigung der Therapie mit Clopidogrel abwarten Weitergabe Aspirin + Clopidogrel Weitergabe Aspirin ESC, Stop Clopidogrel AHA, ASC, FDA Stop Aspirin Stop Clopidogrel Clopidogrel 1 Monat (BMS), 12 Monate (DES)! Fleisher. Circulation 2007;116:418 Thrombose- Blutungsrisiko Blutungs- Thromboserisiko Grad A Metzler. Anaesthesist 2007;56:401

6 Perioperative Risikohierarchie Stentthrombose Transfusions-bedingte Nebenwirkungen Koagulopathie

7 Hoch Koronarstenting < 1 Monat (BMS) und < 12 Monate (DES) dokumentierte KHK mit instabiler Symptomatik und Indikation für Clopidogrel für 12 Monate St.p.Myokardinfarkt < 1 Monat St.p. BypassOP < 6 Wochen St.p.TIA oder Insult < 1 Monat Mittel Koronarstenting > 1 Monat (BMS) und > 12 Monate (DES) dokumentierte KHK mit stabiler Symptomatik St.p.Myokardinfarkt > 1 Monat St.p. BypassOP > 6 Wochen St.p.TIA oder Insult > 1 Monat PAVK Gering primäre Prävention Thromboserisiko beachte: Zahl, Länge, Lokalisation der Stent Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, schlechte LVF

8 Eingriff-spezifisches Blutungsrisiko Nicht-Kardiochirurgie Gering Mittel Hoch Handchirurgie Zahnextraktion Dermatologischoberflächlich Augenchirurgie (Linse) Plastische Chirurgie HNO Viszeralchirurgie Gynäkologie Urologie Orthopädie Lungenchirurgie Gefäßchirurgie Wirbelsäulenchirurgie Leberchirurgie Nierenteilresektion Augenchirurgie (Hinterkammer) Intrakranielle Chirurgie

9 Perioperatives Management von PatientInnen mit Koronarstents unter dualer Antiplättchentherapie vor nicht-kardiochirurgischen Eingriffen Empfehlung der ÖGARI, in Ausarbeitung Curr Opin Anaesthesiol 2008; 21: 55-9; Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 2008; 22: 81-94; Anaesthesist 2007;56:401-10; Anästh Intensivmed 2007; 48: S153-8

10 Karenzzeiten Aspirin 0-2 Tage Kaluza Tage Vicenzi Tage Vicenzi Tage Vichova Tage Head 2007, Chung Tage Charbuchinska Tage Fleron 2003 < 10 Tage Wilson 2003, Nassar 2005 de Souza 2007, Bakhru 2006 Clopidogrel/Ticlopidin 3 Tage Vicenzi Tage Sharma 2004, Broad 2007, Varani Tage Vichova Tage Head 2007, Chung Tage Brichon Tage Fleron 2003 < 10 Tage Wilson 2003, Nassar Tage Charbuchinska 2006

11 Nötige Karenz (mod. Anaesthesist 2005;54:476) Pause vor Intervention Folgedosis Clopidogrel 7 Tage Hersteller sofort Ticlopidin 10 Tage Hersteller sofort Acetylsalizylsäure keine ss-spinale & Monotherapie & blande Blutungsanamnese 2-3 Tage sofort Nichtsteroidale Antirheumatika keine sofort Abciximab 48 h Hersteller 6 h Tirofiban 8 h (2xHWZ=5 h) 6 h Eptifibatid 4 h (2xHWZ=3 h) 6 h Iloprost 1 h 6 h PGE1, PGI2 10 min sofort

12 Recovery der Tc-Funktion nach Aspirinkarenz Tag 3: 50% Tag 4: 80% Beving. Blood Coagul Fibrinolysis 1996;7:80 Patrono. Thromb Res 1980;17:317 Cahill. J Am Coll Surg 2005;200:564? Dosis und recovery Taggart. Ann Thorac Surg 1990;50:424? Clopidogrel und recovery? Monitoring, Grenzwerte

13 Synthese mit Karenzzeiten Geringes Blutungsrisiko Mittleres Blutungsrisiko Hohes Blutungsrisiko Hohes Thromboserisiko OP möglichst verschieben A weiter OP möglichst verschieben A weiter case-by-case C weiter C stopp: 5 Tage Mittleres Thromboserisiko A weiter (C weiter) A weiter C stopp: 5 Tage case-by-case Geringes Thromboserisiko A weiter (C weiter) A weiter C stopp: 5 Tage A stopp: 3 Tage (2-7) C stopp: 5 Tage (-10)

14 Überbrückungstherapie Bridging? GP IIb/IIIa Inhibitoren D'Urbano M. J Cardiovasc Med 2008;9:737? LMWH: 1 mg/kg, hemmt nicht die Thrombozyten Xiao Z: Circulation 1998;97:251? untergewichtige Frauen > 75 Jahre, Niereninsuffizienz: UFH

15 Postoperativer Re-Start? postoperativer Tag D'Urbano M. J Cardiovasc Med 2008;9:737? je nach Blutungssituation? hepatische Aktivierung: Clopidogrel >48 h

16 Standardisierte Blutungsanamnese Anaesthesist 2007;56: bekannte Blutgerinnungsstörung Eigen- und Familienanamnese Nasenbluten ohne erkennbaren Grund o Fragebogen zur präoperativen Erhebung der Blutungsanamnese (gelb unterlegt: vom Patienten zu lesen und auszufüllen) Bitte Zutreffendes ankreuzen, unterstreichen, bzw. ergänzen: N Nein 0 Ist bei Ihnen jemals eine Blutgerinnungsstörung N festgestellt worden? Nein Beobachten Sie folgende Blutungsarten - auch ohne erkennbaren Grund? 1a Nasenbluten N (ohne andere Ursachen wie Schnupfen, Nein trockene Luft, starkes Nasenputzen etc.) J Ja J Ja J Ja Zusatzfragen u. Notizen des Arztes: wenn JA Diagnose erfragen 2, 5 immer schon nur saisonal HNO-Befund vorhanden bei Medikamenteneinnahme arterielle Hypertonie Hämatome, Petechien am Körperrumpf /ungewöhnlichen Stellen/ohne erkennbaren Grund 1b blaue Flecken oder punktförmige Blutungen (auch am Körperstamm, auch ohne sich anzustoßen) 1c Gelenksblutungen, Blutungen in Weichteile oder Muskel 2 Beobachten Sie bei Schnittwunden und/oder Schürfwunden ein längeres Nachbluten? N Nein N Nein N Nein J Ja J Ja J Ja unfallträchtige Tätigkeiten immer schon bei Medikamenteneinnahme über 5 Minuten typische Verletzung, Nassrasur bei Medikamenteneinnahme verlängertes Nachbluten bei Schnitt- oder Schürfwunden nach und während Operationen nach und während Zahnextraktionen Operationen in der Vorgeschichte: Blut- und Blutproduktverbrauch 3 Gab es in Ihrer Vorgeschichte längeres / verstärktes Nachbluten beim Zahnziehen? 4 Gab es in Ihrer Vorgeschichte eine verstärkte Blutung während oder nach Operationen? N Nein N Nein 5 Heilen Ihre Wunden schlecht ab? N Nein 6 Gab / gibt es in Ihrer Familie (Blutsverwandtschaft) Fälle von Blutungsneigung? 7a 7b Nehmen Sie Medikamente zur Blutverdünnung ein? (z.b. Sintrom, Marcoumar, Plavix, Tiklide, Thrombo-ASS, Herz-ASS, Colfarit etc.) Nehmen Sie Schmerz- oder Rheumamittel ein, auch frei-verkäufliche (nicht vom Arzt verordnete)? (z.b. Aspirin, Thomapyrin, Voltaren, Proxen, Seractil, Xefo etc.) N Nein N Nein N Nein J Ja J Ja J Ja J Ja J Ja J Ja über 5 Minuten war Nachbehandlung nötig bei Medikamenteneinnahme welche Operation war die Blutung tatsächlich über der Norm lange nässend, klaffend Vereitern Kelloidbildung Verwandtschaftsgrad Diagnose bekannt 2 Blutungsneigung seit Medikamenteneinnahme Hypermenorrhoe 8 Zusatzfrage an Patientinnen: Sind Ihre Monatsblutungen verlängert (> 7 Tage) und/oder verstärkt (häufiger Binden/Tamponwechsel)? N Nein J Ja seit Menarche 2 Konsequenzen: (0) keine; (1) Medikamentenanamnese; (2) Konsultation Gerinnungsteam; (3) Konsultation Facharzt für HNO; (4) Konsultation Internist; (5) Befundaushebung; (6) Konsultation Internist/Chirurg und ev. Karenz und Bridging Schmerz- und Rheumamittel Gerinnungshemmer frei verkäufliche Mittel und diätetische Faktoren

17 Von der Gerinnungsanamnese zur Laboranalytik Arbeitsgruppe Präanästhesiologische Patientenevaluierung der ÖGARI Fritsch eingereicht Blutungsanamnese unauffällig auffällig keine Komorbidität Leberinsuffizienz ASA 3 spezielle Eingriffe Gerinnungshemmer klinische Symptome kein Labor PTZ Thr PTZ aptt Fibr Thr wertvoll: POCT PTZ aptt Fibr Thr PHK wertvoll: POCT Individualmedizin Drug-Monitoring PTZ aptt Fibr Thr PHK spezifische Diagnostik # wertvoll: POCT OP-Indikation hinterfragen Ablaufplanung Grad A-C

18 Durchführung der Tests Seyfert. Platelets 2007; 18:199 Blutentnahme ohne Stauung, atraumatische Nadel standardisierte Testvorbereitung (Lagerungsbedingungen) keine Kühlung, keine Beschleunigungen, keine Hämolyse Kalzium Labarthe. J Am Coll Cardiol 2005;46:638 Antikoagulans mit minimalem Effekt auf Thrombozyten Zitrat (PFA-100, Born, RPFA, Impact) Heparin (Platelet Mapping, Multiplate) DTI (Multiplate)

19 Key messages: PFA-100 TM konventioneller ADP-Testkit: diagnostische Lücke für ADP-Rezeptor Antagonisten Hezard. Thromb Res 2003;108:43. Agarwal. Anesthesiology 2006;105:676. Mani. Platelets 2006;17:303 Abhängigkeit von vwf, Tc-Zahl (> 100 G/l), Hämatokrit (> 30%) Schambeck. Laboratoriums Medizin 2002;26:557. Salama. Transfus Apheresis Sci 2004;30:93. Carcao. Br J Haematol 2002;117:961

20 Key messages: Multiplate Detektion von COX-1 Inhibitoren Aspirin Breugelmans. Thromb Haemost 2008;100 (doi: /th ). von Pape. Hämostaseologie 2007;3:155 NSAR Scharbert. Blood Coagul Fibrinolysis 2007;18:775. Jambor. Thromb Haemost 2008; in press Garlic Scharbert. Anesth Analg 2007;105:1214 Detektion von ADP-Rezeptor Antagonisten: Clopidogrel Sibbing. Thromb Haemost 2008;99:121. Johnson. Thromb Haemost 2008;99:1127. Penz. Thromb Haemost 2007;97:435. Monitoring in Kardiologie, Neuroradiologie, Anaesthesiologie Sibbing. Eur Heart J 2007;28:184. Müller-Schunk. Am J Neuroradiol 2008;29:786. Mengistu. J Cardiothorac Vasc Anesth 2008;22:40. Bergmann. Reg Anesth Pain Med 2007;32:354

21 Durchflusszytometrie VAsodilator-Stimulated Phosphoprotein (VASP) intrazelluläre Phorphorylierung von VASP als Goldener Standard zum Drug-Monitoring von ADP-Rezeptor Antagonisten? Bonello. J Am Coll Cardiol 2008;51:1404

22 Orale Thromboseprophylaxe Turpie. ASH Meeting 2008 Revolution der klinischen Praxis entwickelt, um Menschenleben zu schützen

23 Beginn der Thromboseprophylaxe LMWH Fondaparinux Dabigatran Rivaroxaban blutender Patient OP

24 Thrombin-Bindungsstellen Fibrinogen Erkennungsregion Exosite 1 Aktives Zentrum Exosite 2 Heparin-AT-Bindungsstelle

25 direkte Thrombin-Inhibition Lepirudin bivalent irreversibel Bivalirudin bivalent reversibel Kozek. Anästhesist 2008;57: Argatroban Dabigatran univalent reversibel

26 Eigenschaften von DTIs Lepirudin Bivalirudin Argatroban Dabigatran Etexilat Handelsname Refludan Angiox Argatra Pradaxa HWZ 1,3 h (2 h s.c.) 25 min 52 min 13 h MG (D) Proteinbindung gering gering 54% 35% Elimination renal Proteolyse (renal) hepatisch (renal) Ultrafiltration ja ja möglich ja renal (hepatisch) mod. Kozek. Anästhesist 2008;57:

27 Dabigatranetexilat Pradaxa, Boehringer Ingelheim Int., Ingelheim 75 mg und 110 mg Hartkapseln Thromboseprophylaxe nach elektivem Hüft- und Kniegelenkersatz 110 mg 1-4 h postop (> 75 Jahre: 75 mg) weiter 220 mg 1x täglich über 10 Tage (> 75 Jahre: 150 mg) bei nicht gesicherter Hämostase, Beginn aufschieben keine Gewichts-adaptierte Dosierung, kein Drug-Monitoring Umstellung auf LMWH: 24 h nach letzter Einnahme Umstellung von LMWH: keine Daten, aber nicht vor Fälligkeit

28 Anwendungseinschränkung: Dabigatranetexilat KI: CreaClear < 30 ml/min, Allergie, Blutung, Lebererkrankung mit Auswirkung auf das Überleben, gleichzeitige Behandlung mit Chinidin, spontane oder pharmakologisch bedingte Einschränkung der Hämostase (u.a. Dextran; Ausnahme: Katheterflush, NSAR) nicht empfohlen: Transaminase > 2 x Norm, < 18 J., SS, Hüftfraktur Warnhinweis ± Dosisreduktion (150 mg/d): Niereninsuffizienz (CreaClear ml/min), Amiodaron, Thrombopathien und penie, Ulcus, St. p. chirurgischer Eingriff

29 Wirkung, Nebenwirkungen von Pradaxa Studien zur VTE-Prävention: ~ PatientInnen RE-MODEL (Knie) und RE-NOVATE (Hüfte): non-inferiority Dabigatran Dabigatran Enoxaparin NW Etexilat Etexilat 150 mg (%) 220 mg (%) 40 mg (%) Blutungen schwer insgesamt GI-Trakt Hämatom 1,3 13,8 1,2 2,4 1,8 13,8 0,6 1,7 1,5 13,4 0,6 2,5 Leberfunktion AST erhöht 0,3 0,2 0,5 ALT > 3xNorm 2,5 2,2 3,5

30 Kernaussagen zu Rivaroxaban Xarelto, Bayer HealthCare AG, Leverkusen 10 mg Filmtabletten Thromboseprophylaxe nach elektivem Knie- und Hüftgelenkersatz 1. Dosis 6-10 h postop, weiter einmal täglich über 2-5 Wochen direkter Faktor Xa-Inhibitor (gelöst, im Prothrombinasekomplex) KI: Allergie, Blutung, Lebererkrankung, SS, nach Hüftfraktur, < 18 Vorsicht: Niereninsuffizienz, Lebererkrankung, Ulcus, Retinopathie, St. p. intrakranielle Blutung, Hypertonie, Koagulopathie

31 Wirkung, Nebenwirkungen von Xarelto Studien zur VTE-Prävention: ~ PatientInnen RECORD1-4 (Knie und Hüfte): superiority RRR 31% gegenüber Enoxaparin (gesamt VTE 6,9% vs. 10,1%) NW in RECORD 3 Rivaroxaban 10 mg (%) Enoxaparin (%) Blutungen schwer insgesamt 0,5 4,8 0,6 4,9 Leberfunktion ALT > 3xNorm 1,7 1,7

32 Eigenschaften der oralen Thromboseprophylaxe Pradaxa Dabigatranetexilat Xarelto Rivaroxaban Halbwertszeit (h) 13 (12-14) 8 (5-11) Plasmaproteinbindung gering (35%) hoch (93%) Dialysierbarkeit ja nein Elimination Monitoring 80% renal gering hepatisch Ecarinzeit (aptt nicht dosisabhängig) 66% renal CYP-Metabolisierung Neoplastin-PTZ (in s) (aptt, Anti-Xa)

33 Notfallmäßige Reversierung mod. Kozek. Hämostaseologie 2006;26:S41 und A&I 2007;48: S153 medikamentöse Therapieoptionen Elimination unfraktioniertes Heparin LMWH Antidot: Protamin Antidot: Protamin (eingeschränkt wirksam), rviia Fondaparinux (Arixtra ) rviia Plasmapherese Dabigatran (Pradaxa ) Frischplasma Hämodialyse Rivaroxaban (Xarelto ) Argatroban (Argatra ) rviia Frischplasma Bivalirudin (Angiox ) Frischplasma, PPSB, rviia Hämofiltration Vitamin K-Antagonisten Antagonist: Vitamin K 1 ; PPSB, rviia, (FFP) Heparinoide (Orgaran ) PPSB, rviia Plasmapherese Lepirudine (Refludan ) PPSB, rviia; DDAVP (Meizothrombin) Hämofiltration rviia: rekombinanter aktivierter Faktor VII; PPSB: Konzentrat der Faktoren II, VII, IX, X; DDAVP: Desmopressin

34 Therapiepausen (mod. Kozek. Anaesthesist 2005;54:476) UFH prophylaktisch LMWH Prophylaktisch HWZ (h) mean (range) Pause (h) vor Intervention (2 x HWZ) 1,5 3 Erfahrung: 4 5,5 (4-7) 11 Erfahrung: 12 Fondaparinux Evidenz: Argatroban 0,85 (52 min) Cmax (h) Folgedosis (h) (6-Cmax) sofort (i.v.) 6 Erfahrung: Evidenz: (1-3) 4 Dabigatran 13 (12-14) 26 2,5 (2-3) 4 Hersteller: 2 Rivaroxaban 8 (5-11) 16 Hersteller: 18 3 (2-4) 3 Hersteller: 6 Apixaban 11,5 (9-14) Lepirudin 2,2 (1,3-3) 4 2 4

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