Perioperative Antikoagulation aus der Sicht der Anästhesiologie

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1 Wiener Bluttage Perioperative Antikoagulation aus der Sicht der Anästhesiologie Sibylle A. Kozek-Langenecker Evangelisches Krankenhaus Wien

2 Gerinnungsphysiologie VIIIa + Ca ++ X VIIa + Ca ++ Thrombos + Va + Ca ++ Xa VII Prothrombin Thrombin Hoffman. Thromb Haemost 2001;85:958 IX XIa IXa 1. Initiation tissue factor aktivierte Thrombos 2. Amplifikation V, VIII, IX, XI, XIII 3. Propagation aktivierte Thrombos + Va + Ca ++ Prothrombin Xa Thrombin-Burst Fibrinogen Fibrin

3 indirekte Thrombinhemmung Antithrombin Thrombin Heparin direkte Thrombinhemmung Argatroban Thrombin

4 Thrombin-Bindungsstellen Fibrinogen Erkennungsregion Exosite 1 Aktives Zentrum Exosite 2 Heparin-AT-Bindungsstelle

5 direkte Thrombin-Inhibition Lepirudin bivalent irreversibel Bivalirudin bivalent reversibel Kozek. Anästhesist 2008;57: Argatroban Dabigatran univalent reversibel

6 DTIs hemmen e Fibringebundenes es Thrombin Di Nisio. NEJM 2005;353:10

7 Dabigatran etexilat Pradaxa, Boehringer Ingelheim reversibler, monovalenter direkter Thrombininhibitor (DTI) Prodrug metabolisiert durch Plasmaesterasen t-max: 2 h, Halbwertszeit: h spezifisches Monitoring nicht definiert (aptt) kein Antidot

8 Dabigatran etexilat Pradaxa, Boehringer Ingelheim Thromboseprophylaxe nach elektivem Hüft- und Kniegelenkersatz 75 mg und 110 mg Hartkapseln 110 mg 1-4 h postop (> 75 Jahre: 75 mg) weiter 220 mg 1x täglich über 10 Tage (> 75 Jahre: 150 mg) bei nicht gesicherter Hämostase, Beginn aufschieben keine Gewichts-adaptierte Dosierung, kein Drug-Monitoring Umstellung auf LMWH: 24 h nach letzter Einnahme Umstellung von LMWH: keine Daten, aber nicht vor Fälligkeit

9 Anästhesiologische Überlegung: PONV und orale Thromboseprophylaxe Atemdepression (0,2-1,2%) Sedierung Obstipation Magenentleerungsstörung Übelkeit, Erbrechen (30-50%) Muskelrigidität, Miosis, Euphorie Vasodilatation, Hypotension Harnretention Pruritus

10 Anästhesiologische Überlegung: Ko-Morbidität und Dabigatran Kontrainidikationen CreaClear < 30 ml/min, Allergie, Blutung, Lebererkrankung mit Auswirkung auf das Überleben, spontane oder pharmakologisch bedingte Einschränkung der Hämostase (Ausnahme: NSAR) nicht empfohlen: Transaminase > 2 x Norm, < 18 J., SS, Hüftfraktur Warnhinweis ± Dosisreduktion (150 mg/d): Niereninsuffizienz (CreaClear ml/min), Amiodaron, Thrombopathien und penie, Ulcus

11 Erweiterung der Indikation

12 Präanästhesiologische Risikoevaluierung: Sind neue Antithrombotika tik an Board? Präoperative Patientenevaluation t Blutungsanamnese & Medikamentenanamnese thrombotisch/ischämische Risikenik Grade I, Level A o Fragebogen zur präoperativen Erhebung der Blutungsanamnese (gelb unterlegt: vom Patienten zu lesen und auszufüllen) Bitte Zutreffendes ankreuzen, unterstreichen, bzw. ergänzen: 0 Ist bei Ihnen jemals eine Blutgerinnungsstörung festgestellt worden? Beobachten Sie folgende Blutungsarten - auch ohne erkennbaren Grund? 1a Nasenbluten (ohne andere Ursachen wie Schnupfen, trockene Luft, starkes Nasenputzen etc.) 1b 1c blaue Flecken oder punktförmige Blutungen (auch am Körperstamm, auch ohne sich anzustoßen) Gelenksblutungen, Blutungen in Weichteile oder Muskel N Nein N Nein N Nein N Nein N Nein J Ja J Ja J Ja J Ja J Ja Zusatzfragen u. Notizen des Arztes: wenn JA Diagnose erfragen 2, 5 immer schon nur saisonal HNO-Befund vorhanden bei Medikamenteneinnahme arterielle Hypertonie unfallträchtige Tätigkeiten immer schon bei Medikamenteneinnahme 2 Beobachten Sie bei Schnittwunden und/oder N J über 5 Minuten Schürfwunden ein längeres Nachbluten? Nein Ja typische Verletzung, Nassrasur bei Medikamenteneinnahme Gab es in Ihrer Vorgeschichte längeres / verstärktes Nachbluten beim Zahnziehen? N Nein J Ja über 5 Minuten war Nachbehandlung nötig bei Medikamenteneinnahme Gab es in Ihrer Vorgeschichte eine verstärkte Blutung während oder nach Operationen? N Nein J Ja welche Operation war die Blutung tatsächlich über der Norm standardisierter Fragebogen 5 Heilen Ihre Wunden schlecht ab? N J lange nässend, klaffend 2 Nein Ja Vereitern 2 Kelloidbildung 2 6 Gab / gibt es in Ihrer Familie N J Verwandtschaftsgrad (Blutsverwandtschaft) Fälle von Nein Ja Diagnose bekannt 2 Blutungsneigung? 7a Nehmen Sie Medikamente zur Blutverdünnung N J Blutungsneigung seit 2 ein? Nein Ja Medikamenteneinnahme 4 (z.b. Sintrom, Marcoumar, Plavix, Tiklide, 6 Thrombo-ASS, Herz-ASS, Colfarit etc.) 7b Nehmen Sie Schmerz- oder Rheumamittel ein, auch frei-verkäufliche (nicht vom Arzt verordnete)? (z.b. Aspirin, Thomapyrin, Voltaren, Proxen, Seractil, Xefo etc.) N Nein J Ja 8 Zusatzfrage an Patientinnen: Sind Ihre Monatsblutungen t verlängert (> 7 Tage) und/oder verstärkt (häufiger Binden/Tamponwechsel)? N Nein J Ja seit Menarche 2 Konsequenzen: (0) keine; (1) Medikamentenanamnese; (2) Konsultation Gerinnungsteam; (3) Konsultation Facharzt für HNO; (4) Konsultation Internist; (5) Befundaushebung; (6) Konsultation Internist/Chirurg und ev. Karenz und Bridging Anaesthesist 2007;56:604-11

13 Administrationswege per os intravenös subkutan transdermal rektal, neuraxial, extrakorporal & anderes

14 Antikoagulation bei kritisch Kranken

15 Inzidenz von VTE bei kritisch Kranken 13-80% Attia. Arch Int Med 2001;161:1268. Geerts. Chest 2004;126(Suppl 3):3385 klinisch relevante Komplikation Kosten & mediko-legale Aspekte Guidelines benötigt Hirsh, Chest 2008;133:110S. Chan. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31:39

16 Ist Standarddosis von s.c. LMWH insuffizient? Nadroparin dose target range (anti-xa) conclusion 1 x IU s.c. 0,09 IU/ml consider dose &route Doerffler-Melly. ll IU id d & t Lancet 2002;359:849 Enoxaparin Mayr. Thromb Res 2002;105:201 target: 0,1-0,3 IU/ml 1x40mgsc s.c. 57% in target range dependent on BMI & MOF consider kg-adaption, b.i.d. Enoxaparin target: > 0,3 IU/ml dependent on BMI Prilinger. 1 x 40 mg s.c. 37% in target range no effect: Crit Care Med vasopressor, 2003;31:1405 fibrinogen, AT Enoxaparin Rutherford. J Trauma 2005;58:1167 Certoparin Jochberger. Crit Care 2005;9:R541 Dalteparin Rommers. Crit Care 2006;10:R93 1 x 40 mg s.c. 1 x IU s.c. 2 x IU s.c. 1 x IU s.c. 0,19 IU/ml lowest levels: 0,04 IU/ml target: 0,1-0,3 IU/ml 28% in target range 0,15 IU/ml vs. 0,19 IU/ml with vs. without edema consider dose & route consider b.i.d. dependent on vasopressors fibrinogen, AT, renal clearance no effect: edema

17 Argatroban Argatra, Mitsubishi Pharma reversibler monovalenter direkter Thrombininhibitor Zulassung: Behandlung von HIT (0.01-)0.5-2 µg/kg/min intravenös Halbwertszeit: Minuten hepatische Elimination Monitoring: aptt kein Antidot

18 Erster Fallbericht aus Wien Sabine Heil. Der Anästhesist, August 2009 rupturiertes infrarenales Aortenaneurysma 5000 IU Standardheparin intraoperativ Enoxaparin 40 mg täglich Tag 9: HITT mit Nekrosen Argatroban µg/kg/min Probleme: Thromben, Sepsis, Blutung Spinalanästhesie (4 h Therapiepause) Tag 63: Phenprocourmon, Tag 81 Spitalsentlassung

19 Argatroban während CRRT kein Priming Start: (0,01-) 0,1-1 µg/kg/min aptt-kontrolle nach 1-2 h wenn aptt > 100 s: 2 h Infusionsstopp + aptt-kontrolle +/- Prostacyclin: 2-5 ng/kg/min / zwischen Hämofilterwechsel: 0,3 µg/kg/min

20 ECATEM zum Monitoring von Argatroban N = 54; unpublished R = 0.94 point-of-care Drug-monitoring möglich

21 Coagulation Day 2010 Ergebnisse werden präsentiert am Internationalen Anästhesiekongress AIC September 15 th -17 th 2011

22 Rivaroxaban Xarelto, Bayer HealthCare AG di-xa direkter Faktor Xa-Inhibitor (gelöst & gebunden in Prothrombinase Komplex) Zulassung: Prävention von VTE elektive H- & K-TEP t-max: 2-6 h, Halbwertszeit: 9-13 h renale (und hepatische) Elimination kein Antidot Filmtabletten 10 mg 1 st Dosis 6-10 h postoperativ, per os über 2-5 Wochen

23 Anästhesiologische Überlegung: Ko-Morbidität und Rivaroxaban di-xa Kontraindikation: CreaClearance < 15 ml/min, Allergie, Blutung, Lebererkrankung, SS, nach Hüftfraktur, < 18 Vorsicht: Leber- und Nierenerkrankung, Ulcus, Retinopathie, St. p. intrakranielle Blutung, Hypertonie, Koagulopathie Wirkungsverstärkung: Antimykotika, antivirale Substanzen Wirkungsverminderung: Antiepileptika

24 Apixaban Eliquis, Bristol Myer Squibb/Pfizer di-xa direkter reversibler Faktor Xa-Inhibitor t-max: 2-3 h, Halbwertszeit: h hepatische (und renale) Elimination kein Antidot 1 st Dosis h postoperativ, ti 2 x 2.5 mg per os

25 Beginn der Thromboseprophylaxe LMWH Fondaparinux Dabigatran Rivaroxaban blutender Patient OP

26 Empfehlung der Arbeitsgruppe Perioperative Gerinnung Univ.-Prof. Dr. Dietmar Fries Dr. Manfred Gütl Dr. Sabine Heil Dr. Nikolaus Hofmann Univ.-Doz.Dr. Dr Petra Innerhofer Dr. Camillo Kölblinger Dr. Werner Kneifel Prim. Doz. Dr. Sibylle Kozek Dr. Ludwig Neuner Dr. Peter Perger Prim. Doz. Dr. Thomas Pernerstorfer Dr. Georg Pfanner Dr. Eva Schaden Dr. Herbert Schöchl Dr. Barbara Steinlechner Dr. Bernhard Ziegler

27 Neuraxiale Anästhesie: Therapiepausen UFH prophylaktisch h UFH therapeutisch LMWH prophylaktisch Karenz (h) vor Intervention (2 x HWZ) 3 1 Folgedosis (h) (6-Cmax) 3 + aptt im Referenzbereich LMWH 24 + anti-xa im Referenzbereich 2 therapeutisch Fondaparinux 36 6 Argatroban 2 4 Dabigatran 26 4 Lepirudin 45 4,5 4 Rivaroxaban 16 3 Apixaban 23 3 Danaparoid anti-xa im Referenzbereich 2 OAK INR < 1,4 sofort

28 Notfallmäßige Reversierung mod. Kozek. Hämostaseologie 2006;26:S41 und A&I 2007;48: S153 medikamentöse Therapieoptionen Elimination unfraktioniertes Heparin LMWH Fondaparinux (Arixtra ) Antidot: Protamin Antidot: Protamin (eingeschränkt wirksam), rviia rviia Plasmapherese Dabigatran (Pradaxa ) Frischplasma Hämodialyse Rivaroxaban (Xarelto ) rviia Argatroban (Argatra ) a ) Frischplasma a Bivalirudin (Angiox ) Frischplasma, PPSB, rviia Hämofiltration Vitamin K- Antagonist: Vitamin K 1 ; PPSB, rviia, (FFP) Antagonisten Heparinoide PPSB, rviia (Orgaran ) Plasmapherese Lepirudine (Refludan ) PPSB, rviia; DDAVP (Meizothrombin) Hämofiltration rviia: rekombinanter aktivierter Faktor VII; PPSB: Konzentrat der Faktoren II, VII, IX, X; DDAVP: Desmopressin

29 Blutungen oder Thrombosen durch Druf-Drug-Interactions D ti vermeide: NSAR plus Antikoagulantien beachte Blutungssymptome: SSRI plus Antikoagulantien vermeide: alte Antiepileptika plus alte & neue orale Antikoagulantien

30 Deklaration potenzieller Interessenskonflikte Honorar für Vorträge und Consulting: Mitsubishi Pharma Pentapharm Pfizer/BMS

31 Danke für Ihre Aufmerksamkeit! org

32 Perioperatives Management von PatientInnen mit Koronarstents unter dualer Antiplättchentherapie vor nicht-kardiochirurgischen Eingriffen Empfehlung der ÖGARI 2009 Curr Opin Anaesthesiol 2008; 21: 55-9; Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 2008; 22: 81-94; Anaesthesist 2007;56:401-10; Anästh Intensivmed 2007; 48: S153-8 Geringes Mittleres Hohes Blutungsrisiko Blutungsrisiko Blutungsrisiko Hohes Thromboserisiko OP möglichst verschieben** OP möglichst verschieben** OP möglichst verschieben** Aspirin weiter Aspirin weiter interdisziplinär: Clopidogrel weiter Clopidogrel stopp case-by-case Geringes Aspirin weiter Aspirin weiter Aspirin stopp Thromboserisiko Clopidogrel weiter Clopidogrel stopp Clopidogrel stopp ** BMS > 6 Wochen nach Stentimplantation, DES > 12 Monate nach Stentimplantation

33 Prasugrel (Efient ) irreversibler P2Y12-Inhibitor im Vergleich zu Clopidogrel: 10x anti-plättchen Aktivität schnellere Metabolisierung (rascherer Onset) weniger interindividuelle Variabilität (definierter Response) mehr Blutungsereignisse kein Antidot

34 Ticagrelor (Brilanta ) direkter P2Y12-Inhibitor ohne Biotransformation Wirkung in 30 Minuten reversibler Plättcheninhibitor für 2-3 Tage 2 x täglich kein Antidot

35 Cangrelor intravenöser P2Y12-Inhibitor Wirkung innerhalb von Minuten Halbwertszeit: Minuten kein Antidot mögliche Nutzung: Bridging von Patienten mit DES