Moderne Antikoagulation Manfred Gütl Universitätsklinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin

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1 Moderne Antikoagulation G2003 Manfred Gütl Universitätsklinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin

2 CSL Behring Baxter Biotest Matel Med Mitsubishi Pharma Pentapharm Bayer Conflicts of Interest G2003

3 So einfach ist die Analytik leider Beurteilung der Prim. Haemostase vwf vaskuläre Komponente Extrinsisch (Quick) Intrinsisch (APTT) TF+ VIIa Va Xa XIa IXa Abteilung für Anästhesiologie und Interdisziplinäre Intensivmedizin Arbeitsgruppe Perioperatives Gerinnungsmanagement Grundlagen der Gerinnung in Anästhesie und Intensivmedizin, Oktober 2009 THRO MBIN VIIIa BEGINN der Clotbildung Beurteilung des Thrombozyten GERINNUNGS- PRODUKT Fibrin XIIIa Thrombozyten Gerinnungs- Aktivator

4 Administrationswege per os intravenös subkutan transdermal rektal, neuraxial, extrakorporal & anderes

5 G2003

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7 Prasugrel (Efient ) irreversibler P2Y12-Inhibitor im Vergleich zu Clopidogrel: 10x anti-plättchen Aktivität schnellere Metabolisierung (rascherer Onset) weniger interindividuelle Variabilität (definierter Response) mehr Blutungsereignisse kein Antidot

8 G2003

9 Ticagrelor (Brilique ) direkter P2Y12-Inhibitor ohne Biotransformation Wirkung in 30 Minuten reversibler Plättcheninhibitor für 2-3 Tage 2 x täglich kein Antidot

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11 Perioperatives Management von PatientInnen mit Koronarstents unter dualer Antiplättchentherapie vor nicht-kardiochirurgischen Eingriffen Empfehlung der ÖGARI 2009 Curr Opin Anaesthesiol 2008; 21: 55-9; Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 2008; 22: 81-94; Anaesthesist 2007;56:401-10; Anästh Intensivmed 2007; 48: S153-8 Hohes Thromboserisiko Geringes Thromboserisiko Geringes Blutungsrisiko OP möglichst verschieben** Aspirin weiter Clopidogrel weiter Aspirin weiter Clopidogrel weiter Mittleres Blutungsrisiko OP möglichst verschieben** Aspirin weiter Clopidogrel stopp Aspirin weiter Clopidogrel stopp ** BMS > 6 Wochen nach Stentimplantation, DES > 12 Monate nach Stentimplantation Hohes Blutungsrisiko OP möglichst verschieben** interdisziplinär: case-by-case Aspirin stopp Clopidogrel stopp

12 Angriffspunkt: zelluläre Gerinnung

13 Cangrelor intravenöser P2Y12-Inhibitor Wirkung innerhalb von Minuten Halbwertszeit: Minuten kein Antidot mögliche Nutzung: Bridging von Patienten mit DES

14 Antikoagulation bei kritisch Kranken

15 Inzidenz von VTE bei kritisch Kranken 13-80% Attia. Arch Int Med 2001;161:1268. Geerts. Chest 2004;126(Suppl 3):3385 klinisch relevante Komplikation Kosten & mediko-legale Aspekte Guidelines benötigt Hirsh, Chest 2008;133:110S. Chan. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31:39

16 Thromboembolie-Häufigkeit ICU 13-80%! (Geerts, Chest 2004;126 Suppl3:3385) Eingriff TVT (%) PE (%) HTEP 51 4,0 KTEP 47 Prostatektomie 32 G2003 Allgemeinchirurgie 25 1,6 Neurochirurgie 17 Nicolaides. Int Angiol 1997;16:3 ACCP Guidelines

17 Gerinnungsphysiologie Thrombos + Va + Ca Propagation Prothrombin X Xa aktivierte Thrombos aktivierte Thrombos + Va + Ca ++ Prothrombin Xa Fibrinogen VIIIa + Ca ++ VIIa + Ca ++ VII Thrombin V, VIII, IX, XI, XIII Fibrin IX IXa Hoffman. Thromb Haemost 2001;85:958 XIa tissue factor 2. Amplifikation Thrombin-Burst 1. Initiation

18 indirekte Thrombinhemmung Antithrombin Thrombin Heparin direkte Thrombinhemmung Argatroban Thrombin

19 Heparin Howell Hundeleberextrakt sulfatierte Polysaccharide, Uronsäure, Glucosamine Charles Best 1937 i.v. Applikation Blutprobe ungerinnbar, im Op-Feld nur gg. Blutung 1939 Therapie recurrentethrombosen, PAE Indikationen Gefäßchirurgie, EKZ, Thromboseprophylaxe G2003

20 Antithrombin Serpine (Serinprotesaseninhibitoren),IIa,Xa Suicid-Substrate (Bock 2001) 1:1 Komplex Back-up Inhibitoren Heparin Kofaktor II, alpha2-makroglobulin G2003

21 Praktische Empfehlung G2003

22 Kathetermanagement unter Heparin UFH LMWH/NMH G2003

23 Ist Standarddosis von s.c. LMWH insuffizient? Nadroparin Doerffler-Melly. Lancet 2002;359:849 Enoxaparin Mayr. Thromb Res 2002;105:201 Enoxaparin Prilinger. Crit Care Med 2003;31:1405 Enoxaparin Rutherford. J Trauma 2005;58:1167 Certoparin Jochberger. Crit Care 2005;9:R541 Dalteparin Rommers. Crit Care 2006;10:R93 dose target range (anti-xa) conclusion 1 x IU s.c. 0,09 IU/ml consider dose &route 1 x 40 mg s.c. 1 x 40 mg s.c. 1 x 40 mg s.c. 1 x IU s.c. 2 x IU s.c. 1 x IU s.c. target: 0,1-0,3 IU/ml 57% in target range target: > 0,3 IU/ml 37% in target range 0,19 IU/ml lowest levels: 0,04 IU/ml target: 0,1-0,3 IU/ml 28% in target range 0,15 IU/ml vs. 0,19 IU/ml with vs. without edema dependent on BMI & MOF consider kg-adaption, b.i.d. dependent on BMI no effect: vasopressor, fibrinogen, AT consider dose & route consider b.i.d. dependent on vasopressors fibrinogen, AT, renal clearance no effect: edema

24 OAK Wirkung, Risiken, HWZ PIVKA Sintrom Marcoumar G2003

25 Blutender Dickdarm-Tumor unter Sintrom Therapie bei St.p. CABG und Bentall de Bono intraoperativ keine Blutungsneigung!!! Quick:17,2 % aptt: TZ: Fib: 61,8 sec 15,7 sec 844,4 sec ATIII: 55,5 % Rept: 11,9 sec

26 Spezifische Problematik Extracorporale Verfahren (HF, MARS, HLM, ECMO) Assist Devices (IABP, LVAD etc., LVAS) Cellsaver Blockade von Kathetern (HF, Cava etc.) G2003 Abklemmen von Blutgefäßen (AAA, Carotis, Cava)? MODS bzw. MOF Immobilisierung OAK bridging Unzureichende Heparinwirkung

27 Heparin unerwünschte Nebenwirkungen Heparinallergien selten generalisiert (Urtikaria, Juckzeiz, Fieber, Bronchospasmus etc.) Osteoporose nach mehrmonatiger Gabe > IE/d (Wirbelkörper, Rippenfrakturen) bei Schwangeren bereits früher Transaminasenanstiege bis 10faches des Ausgangswertes Hyperkaliämie HIT II!!! G2003

28 HIT II Heparin induzierte Thrombopenie

29 HIT II G2003

31 Klinik HIT II als Klinisch-pathologisches Syndrom Thrombozytopenie + Arterielle Thrombose Venöse Thrombose DVT Pulmonalembolie zerebral Erythematöse Plaques Hautnekrosen an Injektionsstelle Akute systemische Reaktion nach i.v. Bolus Hypofibrinogenämie Warkentin T.E. Curr Hem Rep 2003 Pathologie Activation Assay Washed Platelet Assay Serotonin Release Assay (SRA) Heparin-induced platelet activation Assay (HIPA) Platelet aggregation test (PAT) Antigen Assay PF4/polyvinylsulfonate EIA PF4/heparin-EIA PF4-dependent EIA detecting HIT-IgG Fluid-phase EIA Particle gel immunoassay UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ

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33 Therapie der HIT II Direkte Thrombininhibitoren - DTI Lepirudin Refludan Bivalirudin Angiox G2003 Argatroban - Argatra Citrat (CiCa-HF, Cava lock, Cellsaver) (Heparinoide Danaparoid - Orgaran )

34 indirekte Thrombinhemmung Antithrombin Thrombin Heparin G2003 direkte Thrombinhemmung Argatroban Thrombin

35 Thrombin-Bindungsstellen Fibrinogen Erkennungsregion Aktives Zentrum Exosite 1 Exosite 2 Heparin-AT-Bindungsstelle

36 Lepirudin bivalent irreversibel direkte Thrombin-Inhibition Bivalirudin bivalent reversibel Kozek. Anästhesist 2008;57: Argatroban Dabigatran univalent reversibel

37 DTIs hemmen Fibringebundenes Thrombin Di Nisio. NEJM 2005;353:10

38 Direkte Thrombininhibitoren S.A. Kozek-Langenecker

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40 Argatroban und EKZ 2008 Argatroban for anticoagulation during cardiac surgery European Journal of Haematology 78 ; ( ) 2006

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43 ECATEM zum Monitoring von Argatroban N = 54; unpublished R = 0.94 point-of-care Drug-monitoring möglich

44 HIT II Schema Graz DTI DTI DTI DTI UFH DTI DTI UFH DTI DTI UFH DTI

45 0,1mg/kg/KG Bolus 0,1mg/kg/Kg 5 μg/kg/min (Perfusor)

46 Umstellung: Argatroban OAK Wichtig:wenn Tc im Ausgangsbereich oder deutlich steigend!!! Argatroban deutlich INR wirksam Verlängerung! bei Dosis bis 2μg/kg/min 5 Tage parallel OAK + Argatroban bis INR an 2 aufeinanderfolgenden Tagen > 4 Argatroban stopp INR Kontrolle nach 4-6 Stunden INR im therapeutischen Bereich > OAK-mono weiter INR < 2 -> Argatroban wieder Start Neuversuch Dosis > 2μg/kg/min -> primär Reduktion 2μ/kg/min -> weiter wie oben

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48 Erster Fallbericht aus Wien Sabine Heil. Der Anästhesist, August 2009 rupturiertes infrarenales Aortenaneurysma 5000 IU Standardheparin intraoperativ Enoxaparin 40 mg täglich Tag 9: HITT mit Nekrosen Argatroban µg/kg/min Probleme: Thromben, Sepsis, Blutung Spinalanästhesie (4 h Therapiepause) Tag 63: Phenprocourmon, Tag 81 Spitalsentlassung

49 Dabigatran etexilat Pradaxa, Boehringer Ingelheim reversibler, monovalenter direkter Thrombininhibitor (DTI) Prodrug metabolisiert durch Plasmaesterasen t-max: 2 h, Halbwertszeit: h spezifisches Monitoring nicht definiert (aptt) kein Antidot

50 Dabigatran etexilat Pradaxa, Boehringer Ingelheim Thromboseprophylaxe nach elektivem Hüft- und Kniegelenkersatz 75 mg und 110 mg Hartkapseln 110 mg 1-4 h postop (> 75 Jahre: 75 mg) weiter 220 mg 1x täglich über 10 Tage (> 75 Jahre: 150 mg) bei nicht gesicherter Hämostase, Beginn aufschieben keine Gewichts-adaptierte Dosierung, kein Drug-Monitoring Umstellung auf LMWH: 24 h nach letzter Einnahme Umstellung von LMWH: keine Daten, aber nicht vor Fälligkeit

51 Anästhesiologische Überlegung: Ko-Morbidität und Dabigatran Kontrainidikationen CreaClear < 30 ml/min, Allergie, Blutung, Lebererkrankung mit Auswirkung auf das Überleben, spontane oder pharmakologisch bedingte Einschränkung der Hämostase (Ausnahme: NSAR) nicht empfohlen: Transaminase > 2 x Norm, < 18 J., SS, Hüftfraktur Warnhinweis ± Dosisreduktion (150 mg/d): Niereninsuffizienz (CreaClear ml/min), Amiodaron, Thrombopathien und penie, Ulcus

52 Erweiterung der Indikation

53 Rivaroxaban Xarelto, Bayer HealthCare AG direkter Faktor Xa-Inhibitor (gelöst & gebunden in Prothrombinase Komplex) Zulassung: Prävention von VTE elektive H- & K-TEP t-max: 2-6 h, Halbwertszeit: 9-13 h renale (und hepatische) Elimination kein Antidot Filmtabletten 10 mg 1 st Dosis 6-10 h postoperativ, per os über 2-5 Wochen di-xa

54 Anästhesiologische Überlegung: Ko-Morbidität und Rivaroxaban Kontraindikation: CreaClearance < 15 ml/min, Allergie, Blutung, Lebererkrankung, SS, nach Hüftfraktur, < 18 Vorsicht: Leber- und Nierenerkrankung, Ulcus, Retinopathie, St. p. intrakranielle Blutung, Hypertonie, Koagulopathie Wirkungsverstärkung: Antimykotika, antivirale Substanzen Wirkungsverminderung: Antiepileptika di-xa

55 Apixaban Eliquis, Bristol Myer Squibb/Pfizer direkter reversibler Faktor Xa-Inhibitor t-max: 2-3 h, Halbwertszeit: h hepatische (und renale) Elimination kein Antidot 1 st Dosis h postoperativ, 2 x 2.5 mg per os di-xa

56 Anästhesiologische Überlegung: PONV und orale Thromboseprophylaxe Atemdepression (0,2-1,2%) Sedierung Obstipation Magenentleerungsstörung Übelkeit, Erbrechen (30-50%) Muskelrigidität, Miosis, Euphorie Vasodilatation, Hypotension Harnretention Pruritus

57 Beginn der Thromboseprophylaxe LMWH Fondaparinux Dabigatran Rivaroxaban blutender Patient OP

58 Neuraxiale Anästhesie: Therapiepausen UFH prophylaktisch UFH therapeutisch LMWH prophylaktisch LMWH therapeutisch Karenz (h) vor Intervention (2 x HWZ) 3 1 Folgedosis (h) (6-Cmax) 3 + aptt im Referenzbereich anti-xa im Referenzbereich 2 Fondaparinux 36 6 Argatroban 2 4 Dabigatran 26 4 Lepirudin 4,5 4 Rivaroxaban 16 3 Apixaban 23 3 Danaparoid anti-xa im Referenzbereich 2 OAK INR < 1,4 sofort

59 Notfallmäßige Reversierung mod. Kozek. Hämostaseologie 2006;26:S41 und A&I 2007;48: S153 unfraktioniertes Heparin LMWH Fondaparinux (Arixtra ) medikamentöse Therapieoptionen Antidot: Protamin Antidot: Protamin (eingeschränkt wirksam), rviia rviia Elimination Plasmapherese Dabigatran (Pradaxa ) Frischplasma Hämodialyse Rivaroxaban (Xarelto ) Argatroban (Argatra ) rviia Frischplasma Bivalirudin (Angiox ) Frischplasma, PPSB, rviia Hämofiltration Vitamin K- Antagonisten Heparinoide (Orgaran ) Antagonist: Vitamin K 1 ; PPSB, rviia, (FFP) PPSB, rviia Plasmapherese Lepirudine (Refludan ) PPSB, rviia; DDAVP (Meizothrombin) Hämofiltration rviia: rekombinanter aktivierter Faktor VII; PPSB: Konzentrat der Faktoren II, VII, IX, X; DDAVP: Desmopressin

60 Präanästhesiologische Risikoevaluierung: Sind neue Antithrombotika an Board? Präoperative Patientenevaluation Blutungsanamnese & Medikamentenanamnese thrombotisch/ischämische Risiken Grade I, Level A standardisierter Fragebogen Anaesthesist 2007;56:604-11

61 Conclusio Hochpotente Substanzen TAH, Thrombininhibitoren -Anti IIa, Anti X a Indikationsbereiche zunehmend (FA, Ischämie, Herzklappen?) Anwendung entsprechendes know how Compliance, Monitoring, Reversierung problematisch Medikamente der Zukunft in der modernen Antikoagulation!!!

62 G2003

63 Empfehlung der Arbeitsgruppe Perioperative Gerinnung Univ.-Prof. Dr. Dietmar Fries Dr. Manfred Gütl Dr. Sabine Heil Dr. Nikolaus Hofmann Univ.-Doz.Dr. Petra Innerhofer Dr. Camillo Kölblinger Dr. Werner Kneifel Prim. Doz. Dr. Sibylle Kozek Dr. Ludwig Neuner Dr. Peter Perger Prim. Doz. Dr. Thomas Pernerstorfer Dr. Georg Pfanner Dr. Eva Schaden Dr. Herbert Schöchl Dr. Barbara Steinlechner Dr. Bernhard Ziegler