Eine medikamentöse Beeinflussung der Hämostase ZUSAMMENFASSUNG MEDIZIN. Methode

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Perioperativer Umgang mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern Axel Schlitt, Csilla Jámbor, Michael Spannagl, Wiebke Gogarten, Tom Schilling, Bernhard Zwißler ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die prophylaktische oder therapeutische Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern stellt den Behandelnden vor die Herausforderung, Patienten vor thromboembolischen Komplikationen zu schützen, ohne bedrohliche Blutungen zu induzieren. Insbesondere perioperativ erfordert dies ein sorgfältiges Abwägen von Nutzen und Risiko in der Anwendung dieser Therapeutika. Die Wahl der Substanz wird zusätzlich durch die Vielzahl der zugelassenen Wirkstoffe erschwert. Methode: Es erfolgte eine selektive Recherche nach Publikationen im Zeitraum 2003 bis Februar 2013 unter besonderer Beachtung der Leitlinien der European Society of Cardiology, der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften, dem American College of Cardiology und der American Heart Association. Ergebnisse: Vitamin-K-Antagonisten (VKA), niedermolekulare Heparine und Fondaparinux gehören zu den etablierten Antikoagulanzien. In den vergangenen Jahren wurden oral verfügbare, selektive Hemmstoffe der Gerinnungsfaktoren IIa (Dabigatran) beziehungsweise Xa (Rivaroxaban, Apixaban) zugelassen. Zeitintervalle zum präoperativen Pausieren sind nicht durch klinische Studien belegt, sondern beruhen auf einer Abschätzung der Pharmakokinetik. Neuere Studien deuten darauf hin, dass die Substitution von VKA durch kurzwirksame Antikoagulanzien vor einem Eingriff das Blutungsrisiko erhöht, ohne die Inzidenz periprozeduraler Thromboembolien zu reduzieren. Neben Acetylsalicylsäure und Clopidogrel haben die Thrombozytenaggregationshemmer Prasugrel und Ticagrelor das therapeutische Spektrum erweitert. Aufgrund des Risikos für Stentthrombosen sollte bei beschichteten Stents die duale Thrombozytenaggregationshemmung über 12 Monate durchgeführt werden. Schlussfolgerung: Obwohl Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer häufig eingesetzt werden, ist die Datenlage zum perioperativen Umgang eingeschränkt. Letztlich muss zwischen dem Thromboserisiko und einer erhöhten Blutungsneigung individuell abgewogen werden. Bei Bagatelleingriffen sollte die Medikation nicht unterbrochen werden. Zitierweise Schlitt A, Jámbor C, Spannagl M, Gogarten W, Schilling T, Zwißler B: The perioperative management of treatment with anticoagulants and platelet aggregation inhibitors. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(31 32): DOI: /arztebl Medizinische Fakultät der Martin Luther-Universität Halle-Wittenberg und Paracelsus Harz-Klinik Bad Suderode: Prof. Dr. med. Schlitt, MHA Klinik für Anaesthesiologie, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München: Prof. Dr. med. Zwißler Abteilung für Transfusionsmedizin, Zelltherapeutika und Haemostaseologie, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München: Dr. med. Jámbor Abteilung für Transfusionsmedizin, Zelltherapeutika und Haemostaseologie, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München: Prof. Dr. med. Spannagl Klinik für Anästhesiologie, Operative Intensivmedizin und Schmerztherapie, Städtisches Klinikum München, Klinikum Harlaching: Prof. Dr. med. Gogarten Klinik für Innere Medizin, Harz-Klinikum Dorothea Christiane Erxleben Klinikum Wernigerode: Dr. med. Schilling Eine medikamentöse Beeinflussung der Hämostase durch Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer ist insbesondere bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen indiziert. Im Folgenden soll auf die wichtigsten Wirkstoffe und ihre Besonderheiten unter spezieller Berücksichtigung der perioperativen Situation eingegangen werden. Ziel dieses Beitrages ist es, insbesondere unter Betrachtung der neuen Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer, den Behandelnden den Umgang mit diesen Substanzen im klinischen Alltag zu erleichtern. Methode Es erfolgte eine selektive Recherche in der Datenbank Medline nach Publikationen im Zeitraum 2003 bis Februar 2011 zum perioperativen Management von Patienten unter der Therapie mit Antikoagulanzien und/oder Thrombozytenaggregationshemmern unter Fokussierung auf prospektiv randomisierte Studien und Kohortenstudien mit einer Kontrollgruppe. Besondere Beachtung fanden ebenfalls die Empfehlungen der Fachgesellschaften (European Society of Cardiology, German Association of the Scientific Medical Societies [AWMF], American College of Cardiology and American Heart Association). Antikoagulanzien Vitamin-K-Antagonisten Vitamin-K-Antagonisten (VKA) hemmen die hepatische Produktion der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren. In Deutschland zugelassen sind Phenprocoumon und Warfarin. Hauptindikation für VKA ist die Prophylaxe thomboembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern, nach biologischem (in der Regel für drei Monate postoperativ) beziehungsweise mechanischem Herzklappenersatz sowie nach tiefen Beinvenenthrombosen und/oder Lungenembolien. Die Intensität der Gerinnungshemmung wird mittels der INR ( international normalized ratio ) gemessen (Normwert: 1,0; Zielwert unter Gerinnungshemmung in der Regel 2 3). Eine intensivere Antikoagulation kann zum Beispiel nach mechanischem Mitralklappenersatz (INR 2,5 3,5) erforderlich sein (1). Während Operationen mit niedrigem Blutungsrisiko hierunter fallen alle ambulanten (zahn-)chirurgischen Eingriffe und Interventionen wie Herzkatheteruntersuchungen unter einer therapeutischen INR ohne Probleme durchführbar sind, kann es bei größeren Eingriffen notwendig sein, die Gabe von VKA zu pausieren. Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft August

2 GRAFIK 1 je einen Punkt für jedes der folgenden Kriterien: 65 Jahre 75 Jahre CHA 2 DS 2 -Vasc-Score CHA 2 DS 2 - Vasc-Score Punkte Schlaganfallrisiko %/Jahr 0,7 1,3 2,2 3,2,0 6,7 9,8 9,6 6,7 15,2 Berechnung des thromboembolischen Risikos bei Patienten mit Vorhofflimmern anhand des CHA 2 DS 2 -Vasc-Scores; Bei einem Score 1 besteht lebenslang die Indikation zur oralen Antikoagulation (Vitamin-K-Antagonisten oder neue orale Antikoagulanzien), unabhängig von der Manifestation des Vorhofflimmerns (paroxysmal, persistierend, permanent). Eine Ausnahme bilden Frauen im Alter unter 65 Jahren, bei denen mit Ausnahme des weiblichen Geschlechts kein weiterer Risikofaktor vorliegt. Bei dieser Gruppe ist trotz des formalen CHA 2 DS 2 -Vasc-Scores von 1 keine Antikoagulation (und auch keine Gabe von Acetylsalicylsäure) indiziert (3). Bei gleichzeitig hohem thromboembolischem Risiko wurde bislang eine Überbrückung mit kurzwirksamen Heparinen (Bridging) empfohlen. Diese Praxis wird durch aktuelle Arbeiten infrage gestellt, in denen ein Bridging das Risiko für Blutungen um das bis zu Fünffache erhöhte, ohne die Inzidenz periprozeduraler thromboembolischer Ereignisse zu reduzieren (2 5). Ist ein Pausieren der VKA notwendig und planbar, wird zwischen vier und sieben Tage nach Absetzen eine subtherapeutische INR erreicht. Ein Bridging erfolgt, sofern indiziert, je nach Indikation mit subkutan appliziertem, niedermolekularen Heparin (NMH) (bei Vorhofflimmern und Zustand nach tiefer Beinvenenthrombose/Lungenarterienembolie) mit intravenös appliziertem, unfraktioniertem Heparin (UFH) (bei Patienten nach mechanischem Herzklappenersatz; nur stationär; alternativ subkutan appliziertes NMH) (1). Die Entscheidung für ein Bridging hängt vom Thromboembolierisiko ab und beruht beispielsweise bei Patienten mit Vorhofflimmern auf der Höhe des CHA 2 DS 2 -VASc-Scores. Bei Patienten mit niedrigem Risiko kann mit der oralen Antikoagulation bis zu sieben Tage pausiert werden (Grafik 1) (3, 6). Nach Herzklappenersatz bestimmen Art und Position der Herzklappe und das Vorliegen von Risikofaktoren (zusätzliches Vorhofflimmern) das thromboembolische Risiko (7). Bei tiefer Beinvenenthrombose und/oder Lungenarterienembolie ist zur Abschätzung des Risikos der Abstand zum Ereignis entscheidend (8). Sollte es notwendig sein, die Wirkung der VKA zu antagonisieren, ist die orale oder intravenöse Gabe von 1 2 mg Vitamin K indiziert. In der Regel benötigt man zwölf (intravenös) bis 2 (oral) Stunden bis zur Normalisierung der INR (1). Höhere Dosen (zum Beispiel 5 20 mg) sind bei aktiver Blutung oder sehr hohem INR (> 9) zu erwägen (9). Im Notfall stehen zur Antagonisierung bevorzugt Prothrombinkonzentrat (PPSB), alternativ gefrorenes Frischplasma (FFP, fresh frozen plasma ) zur Verfügung. Ab einer INR unter 1,5 sind auch Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko durchführbar (1). Unfraktioniertes Heparin Unfraktioniertes Heparin (UFH) ist ein aus der Darmschleimhaut des Schweins gewonnenes Mucopolysaccharid. Bei subkutaner Anwendung sind die Resorption und die hierdurch erzielte Plasmakonzentrationen schlecht vorhersehbar. Daher ist es in dieser Applikationsform nahezu komplett durch NMH abgelöst worden (8). Bei intravenöser Gabe (etwa bei Patienten mit mechanischen Herzklappen sowie in der Intensivmedizin) ist die mindestens zweimal tägliche Kontrolle der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aptt) notwendig. Bei Blutungskomplikationen oder zur gezielten Antagonisierung (bei Patienten an der Herz-Lungen- Maschine) steht Protamin zur Verfügung, wobei eine Einheit Protamin eine Einheit UFH antagonisiert. Als bettseitige Monitoring-Methode ist die Messung der aktivierten Koagulationszeit (ACT, activated clotting time ) ein einfach durchzuführendes Verfahren; entsprechende Geräte sind in jedem Herz-OP und jedem Herzkatheterlabor zu finden (10). Die wichtigste und lebensbedrohliche Komplikation einer Behandlung mit UFH ist die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT). Sie ist Folge einer Antikörperbildung gegen den auf den Thrombozyten befindlichen Plättchenfaktor. Der Abfall der Thrombozytenzahl bei dieser Erkrankung ist durch einen peripheren Verbrauch der Thrombozyten infolge von Mikro- und Makrothrombosierungen im Bereich aller Organe verursacht. Um ein Organversagen zu verhindern ist ein sofortiges Absetzen des UFH und der sofortige Beginn einer alternativen Antikoagulation erforderlich (11). Hierfür sind Argatroban (nur intravenös), und Danaparoid (subkutan und intravenös) zugelassen. Fondaparinux wird in dieser Indikation nicht empfohlen, die Verabreichung dieses Wirkstoffs kann aber bei Zustand nach HIT und späterer Notwendigkeit zur Antikoagulation erwogen werden. Die Steuerung der Wirksamkeit der Antikoagulanzien bei Vorliegen einer HIT muss engmaschig durch ein erfahrenes Team erfolgen, wobei die Wirksamkeit von Argatroban mittels aptt zu steuern ist. Argatroban erhöht bei intravenöser Gabe die INR um circa 1 und kompliziert dadurch die spätere Wiedereinstellung auf VKA (11, 12). Niedermolekulare Heparine Das Haupteinsatzgebiet der niedermolekularen Heparine (NMH) ist die Thromboseprophylaxe. Anti-Xa-Tests sind bei der Gabe von NMH in der Regel nicht notwen- 526 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft August 2013

3 TABELLE 1 Zeitintervalle zwischen rückenmarknaher Punktion/Katheterentfernung und medikamentöser Thromboseprophylaxe bei normaler Nierenfunktion (*bei normaler Leberfunktion) (6, e6, e8) Medikament UFH (Prophylaxe) UFH (Therapie) NMH (Prophylaxe) NMH (Therapie) Danaparoid Fondaparinux Hirudine Argatroban* Vitamin-K-Antagonisten Dabigatran Rivaroxaban in Prophylaxedosis Apixaban letzte Medikamentengabe vor Punktion/Katheterentfernung in Stunden möglichst keine rückenmarksnahe Anästhesie oder single shot -Verfahren INR < 1, nicht empfohlen oder single shot nächste Medikamentengabe vor Punktion/Katheterentfernung in Stunden nach Katheterentfernung 6 (nach single shot) 6 6 UFH: unfraktioniertes Heparin; NMH: niedermolekulares Heparin; INR: international normalized ratio ; single shot : Einmalgabe dig. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis angepasst werden, um eine Kumulation zu vermeiden. Insbesondere bei älteren Patienten ist die Berechnung der Kreatinin-Clearance (MDRF-Formel; MDRF = Modifikation of Diet in Renal Disease ) bei Anwendung von NMH zwingend erforderlich, um gegebenenfalls die Entscheidung zur Dosisanpassung fällen zu können (in der Regel < 30 ml/min). Zur Antagonisierung ist Protamin nur eingeschränkt wirksam. So kann die Wirkung von zum Beispiel Enoxaparin durch Protamin nur um circa % reduziert werden (8). Sollte perioperativ ein komplettes Pausieren der Gerinnungshemmung mit NMH notwendig sein, so ist in der Regel bei normaler Nierenfunktion die letzte Dosis zwei Tage vor der Operation und die nächste Dosis am Folgetag des Eingriffes zu applizieren. Bei Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko kann eine zusätzliche Dosisreduktion notwendig sein. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion beträgt das therapiefreie Intervall mindestens 8 h (8). Fondaparinux Fondaparinux hemmt selektiv und indirekt (via Antithrombin) den aktivierten Gerinnungsfaktor X. Die Zulassung besteht sowohl für die Prophylaxe (1,5 2,5 mg/d) als auch die Therapie (je nach Körpergewicht 5 10 mg/d) der tiefen Beinvenenthrombose und/oder Lungenarterienembolie sowie bei akutem Koronarsyndrom (2,5 mg/d). Wegen seiner langen Halbwertszeit (circa 17 h) ist eine einmal tägliche, subkutane Gabe ausreichend, wobei die Gefahr der Akkumulation durch die überwiegend renale Ausscheidung zu beachten ist. Fondaparinux ist kontraindiziert bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min (therapeutische Gabe) beziehungsweise bei < 20 ml/min (prophylaktische Gabe). Bei einer GFR < 50 ml/min muss in der prophylaktischen Dosierung eine Reduktion auf 1,5 mg subkutan/tag vorgenommen werden. Diese Maßgaben gelten insbesondere in der perioperativen Situation. Hier ist Fondaparinux je nach Nierenfunktion 36 2 h vor einem blutungsgefährdeten Eingriff oder einer rückenmarksnahen Anästhesie abzusetzen (Tabelle 1) (8). Neue, orale Antikoagulanzien Die neuen, oralen Antikoagulanzien (NOAK) Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban waren initial nur zur Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit elektivem Hüftbeziehungsweise Kniegelenksersatz zugelassen, werden aber mittlerweile in höherer Dosierung auch zur Therapie der tiefen Beinvenenthrombose und Lungenarterienembolie (nur Rivaroxaban) sowie zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern eingesetzt (Tabelle 2). Bezüglich des perioperativen Blutungsrisikos liegen bei therapeutischer Anwendung der Substanzen nur wenige Erfahrungen vor. Zeitintervalle zum präoperativen Pausieren in dieser Situation beruhen auf einer Abschätzung der Pharmakokinetik und sind nicht durch klinische Studien belegt. Über die Anwendung rückenmarksnaher Regionalanästhesien bei bereits präoperativ erfolgter therapeutischer Gabe existieren für alle drei NO- AK wenige Erfahrungen, so dass die Indikation äußerst zurückhaltend und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko- Analyse erfolgen sollte (Tabellen 1, 2 und Kasten). Dabigatran Die Herstellerinformationen sehen vor, mit der Gabe von Dabigatran bei normaler Nierenfunktion und mittlerem bis höherem perioperativen Blutungsrisiko zwei Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft August

4 TABELLE 2 Neue, orale Antikoagulanzien (11) Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Indikationen (Dosierung) Thromboseprophylaxe (1 x 110 mg perioperativ, 1 x 220 mg ab 1. postoperativen Tag) Thromboseprophylaxe (1 x 10 mg) Thromboseprophylaxe (2 x 2,5 mg) Sekundärprophylaxe bei Vorhofflimmern (2 x 150 mg, Dosisreduktion bei Lebensalter > 80 Jahre, eingeschränkter Nierenfunktion oder der gleichzeitigen Gabe von Amiodaron bzw. Verapamil: 2 x 110 mg) Sekundärprophylaxe bei Vorhofflimmern (1 x 20 mg/d, 1 x 15 mg/d bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen ml/min) Therapie der tiefen Beinvenenthrombose und Lungenarterienembolie (2 x 15 mg/d für drei Wochen gefolgt von 1 x 20 mg über mehrere Monate, 1 x 15 mg/d bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen ml/min, bei einer Kreatinin-Clearence von ml/min ist die optionale Dosisreduktion auf 1 x 15 mg unter besonderer Abwägung der Blutungsrisiken zu empfehlen) Sekundärprophylaxe bei Vorhofflimmern (2 x 5 mg für die therapeutische Antikoagulation bei Vorhofflimmern) (Reduktion auf 2 x 2,5 mg bei einem Serumkreatinin > 1,5 gm/dl = 133 μmol, Alter > 80 Jahre, Körpergewicht < 60 kg) Wirkmechanismus Faktor -IIa(Thrombin)-Inhibitor Faktor-Xa-Inhibitor Faktor-Xa-Inhibitor Halbwertszeit, Stunden Elimination 80 % renal 66 % renal 25 % renal wesentliche Kontraindikationen GFR < 30 ml/min GFR < 15 ml/min, schwere Leberfunktionsstörung GFR < 15 ml/min, schwere Leberfunktionsstörung GFR, glomeruläre Filtrationsrate Tage, bei moderater Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ml/min) zwei bis drei Tage präoperativ zu pausieren und bei höhergradig eingeschränkter Nierenfunktion ein Zeitintervall von vier Tagen ohne Bridging-Therapie einzuhalten. Im Notfall ist Dabigatran dialysierbar (Fachinformation Dabigatran). Rivaroxaban Die Fachinformation von Rivaroxaban empfiehlt ein Pausieren von 2 Stunden vor invasiven Eingriffen, andere Empfehlungen sehen insbesondere bei großen oder ZNS-nahen Eingriffen ein größeres Zeitintervall von 36 8 h vor (13). Apixaban Apixaban sollte mindestens 8 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit mittlerem bis hohem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Bei niedrigem Blutungsrisiko sollte Apixaban mindestens 2 h vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko abgesetzt werden (Fachinformation Apixaban). Antagonisierung der neuen, oralen Antikoagulanzien Die Interpretation von Laborwerten ist unter den NO- AK erschwert, da sie herkömmliche Gerinnungstests (INR, aptt) beeinflussen, ohne hierbei Rückschlüsse auf Veränderungen der Hämostase zu erlauben. In zahlreichen klinischen Laboratorien sind mittlerweile spezifische Tests für das Monitoring von Rivaroxaban (Anti-Xa) und Dabigatran (modifizierte Thrombinzeit, zum Beispiel Hemoclot-Thrombin) etabliert. Erste Berichte zur Antagonisierung stammen aus Tierexperimenten sowie aus In-vitro-Untersuchungen an freiwilligen Probanden. Hierbei zeigte sich nach Gabe von Prothrombinkonzentrat (PPSB) bei freiwilligen Probanden eine Normalisierung der unter Rivaroxaban erhöhten INR. Im Gegensatz dazu blieb eine Normalisierung der aptt nach Dabigatran aus (1); dennoch zeigen Tierexperimente, dass PPSB das Ausmaß einer durch Dabigatran induzierten zerebralen Blutung die Letalität reduzieren kann (15). Da die Patienten unter VKA oder NOAK im Notfall häufig keine Auskunft geben können und PPSB breit in der Intensiv- und Notfallmedizin verfügbar ist, erscheint diese Substanz in der Dosierung IE/kg derzeit zur Antagonisierung bei schweren Blutungskomplikationen unter allen oralen Antikoagulanzien am besten geeignet. Auch kann die Antagonisierung mit rekombinantem Faktor VIIa erwogen werden (16). Die grundsätzliche Ausgabe und das Mitführen eines Antikoagulationsausweises erscheint vor diesem Hintergrund auch bei den NOAK zwingend erforderlich. 528 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft August 2013

5 KASTEN Faktoren, die das Blutungsrisiko während einer Antikoagulanzientherapie erhöhen können (nach 22) Morbidität beeinträchtigte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) Thrombozytopenie oder funktionellethrombozytendefekte akute gastrointestinale Ulzera, Gastritis, gastro-ösophageale Refluxerkrankung bakterielle Endokarditis Komedikation Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure [ASS], P2Y 12 -Hemmer, u.a.) nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR) selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) Anamnese hohes Lebensalter (> 80 Lebensjahre) kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutung kurz nach schwerem Trauma kurz nach chirurgischem Eingriff an ZNS oder Augen Thrombozytenaggregationshemmer Acetylsalicylsäure Acetylsalicylsäure (ASS) inaktiviert irreversibel die Zyklooxygenase-1 (COX-1). Dadurch wird die Bildung von Thromboxan-A2 vermindert und die Thrombozytenaggregation gehemmt. Die Wirkung tritt bereits nach circa zehn Minuten ein und hält für die gesamte, etwa achttägige Lebensdauer der Thrombozyten an. Die Dosis für die Langzeittherapie beträgt 100 mg pro Tag. P2Y 12 -Hemmer Die Medikamente dieser Gruppe sind zum einen die irreversiblen Thienopyridine Clopidogrel, Prasugrel und zum anderen das nur noch selten eingesetzte Ticlopidin (17). Clopidogrel wird nach Resorption rasch zu etwa 85 % durch Esterasen in einen unwirksamen Metaboliten umgewandelt, nur der Rest erreicht die Leber und wird zur aktiven Substanz, seine Bioverfügbarkeit ist daher schlecht. Protonenpumpeninhibitoren, insbesondere Omeprazol, können die Bioaktivierung dieses Prodrugs zum aktiven Metaboliten inhibieren. Der Wirkeintritt von Clopidogrel nach der üblichen Dosis von 75 mg dauert mehrere Tage, kann jedoch durch die Gabe einer Aufsättigungsdosis ( mg) auf wenige Stunden verkürzt werden (18). Prasugrel ist seit 2009 zugelassen, da die Substanz bei Verabreichung von 60 mg Aufsättigungsdosis und folgend der täglichen Gabe von 10 mg die Inzidenz ischämischer Ereignisse bei interventioneller Therapie im Vergleich zu Clopidogrel bei jedoch erhöhter Blutungsrate signifi- GRAFIK 2 Thromboserisiko: Stent-Typ Zeitpunkt der Intervention Blutungsrisiko: Operation Komorbidität ASS + P2Y 12 -Hemmer ASS P2Y 12 -Hemmer ASS + P2Y 12 -Hemmer Das perioperative Vorgehen bezüglich der plättchenhemmenden Therapie ist abhängig vom Ausmaß des Thromboserisikos einerseits und des Blutungsrisikos andererseits. Diese Risiken verlaufen reziprok. Die Dreiecke zeigen das Ausmaß des Risikos. Die blauen Pfeile symbolisieren die weitere Gabe und die durchstrichenen roten Kreise das Pausieren der Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern. Je höher das thromboembolische Risiko, desto zwingender ist die Weiterverabreichung der Substanzen. Bei Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko und geringem Thromboserisiko kann die duale Thrombozytenaggregationshemmung unterbrochen werden (modifiziert nach e12). kant reduzierte (19 21). In der konservativen Therapie des akuten Koronarsyndroms (ACS) zeigte der Wirkstoff jedoch keine Überlegenheit gegenüber Clopidogrel (22). Ein neuer, nicht den Thienopyrinen, sondern der Gruppe der Cyclopentyltriazolpyrimidine zugehöriger P2Y 12 -Hemmer ist das reversible Ticagrelor. In der Zulassungsstudie verhinderte Ticagrelor effektiver als Clopidogrel ischämische koronare Endpunkte, erhöhte jedoch die Zahl der Blutungen bei Patienten, die nicht mittels einer aortokoronaren Bypassoperation therapiert werden mussten (23). Ticagrelor wird wegen seiner kurzen Halbwertszeit zweimal täglich à 90 mg eingenommen (Aufsättigungsdosis 180 mg). Wegen eines aktiven Hauptmetaboliten mit längerer Halbwertszeit hält seine biologische Wirksamkeit jedoch bis zu fünf Tage an (2). Zudem ist die Behandlung einer Blutungskomplikation mit Thrombozytenkonzentraten erschwert, da Ticagrelor im Gegensatz zu den Thienopyridine beim Verbrauch von Thrombozyten scheinbar freigesetzt wird und erneut an transfundierte Thrombozyten binden kann (25). Perioperatives Vorgehen bei Monotherapie mit einem Thrombozytenaggregationshemmer Das Risiko einer Blutungskomplikation während eines chirurgischen Eingriffs wird durch Acetylsalicylsäure um den Faktor 1,5 erhöht, ohne dass dadurch die Letalität ansteigt (26). Die aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) empfehlen grundsätzlich perioperativ die weitere Gabe von ASS im Rahmen der Sekundärprävention (27). Bei intrakraniellen Eingriffen, Operationen am Spinalkanal oder Augenhintergrund sind allerdings selbst quantitativ kleinere Blutungen mit einer so großen Morbidität verbunden, dass das Absetzen erforderlich scheint. Um eine anti-aggregatorische Wirkung durch Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft August

6 GRAFIK 3 a Indikation für Operation Notfalleingriff dringlicher Eingriff elektiver Eingriff Operation unter dualer Plättchenhemmung b minimum optimal Operation unter ASS BMS Blutungsrisiko: niedrig mittel hoch Thromboembolierisiko: hoch moderat Operation unter Bridging mit kurzwirksamen Thrombozytenaggregationshemmern Operation verschieben! P2Y 12 - Antagonisten absetzen, Operation unter ASS-Therapie Implantation eines Koronarstents DES Operation verschieben bis zur Beendigung der dualen Plättchenhemmung < 12 Monate Operation unter ASS Flussdiagramm zum präoperativen Prozedere unter Thrombozytenaggregationshemmung: a) Vorgehen bei Patienten mit Indikation zu operativen Maßnahmen unter dualer Thrombozytenaggregationshemmung; b) Empfehlungen zum Management von elektiven Eingriffen bei Patienten mit Koronarstents in Abhängigkeit von Stent-Typ und Zeitpunkt der Implantation (modifiziert nach 39, 0). ASS, Actetylsalicylsäure; BMS, bare metal stent ; DES, drug electing stent ASS auszuschließen, muss die Verabreichung der Substanz sieben Tage präoperativ pausiert werden (26). Wird ASS im Rahmen der Primärprophylaxe eingenommen, kann die Therapie perioperativ unterbrochen werden (28, 29). Die alleinige Einnahme von 100 mg ASS (ohne gleichzeitige Thromboseprophylaxe) stellt nach den aktuellen Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI) keine Kontraindikation für neuroaxiale Blockaden dar (30). Vorgehen bei dualer Thrombozytenaggregationshemmung Die gleichzeitige Einnahme von ASS und einem P2Y 12 -Hemmer meist bei Patienten nach koronarer Stentimplantation kann erhebliche perioperative Probleme aufwerfen (Grafik 2). Nach den aktuellen Empfehlungen müssen Patienten mit Koronarstent lebenslang mit ASS sowie für mindestens sechs Wochen (Patienten mit unbeschichteten Stents, BMS, bare metal stent ) beziehungsweise für mindestens zwölf Monate (Patienten mit beschichteten Stents, DES, drug electing stent ) mit einem P2Y 12 -Hemmer behandelt werden (31). Die duale Thrombozytenaggregationshemmung wird zudem für eine Dauer von zwölf Monaten bei Patienten nach ACS empfohlen. Bei etwa 5 % der Patienten erfolgt im ersten Jahr nach der Implantation eines koronaren Stents eine nichtkardiale Operation (32). Somit werden in Deutschland circa Eingriffe pro Jahr an Patienten mit Koronarstents jünger als zwölf Monate durchgeführt (33). In dieser Zeit stellt insbesondere die Stentthrombose eine Bedrohung für die Patienten dar. Die Stentthrombose ist ein plötzlich auftretender thrombotischer Verschluss eines Koronarstents, der einen in bis zu 75 % der Fälle tödlich verlaufenden Myokardinfarkt zur Folge hat (3, 35). Das Risiko der Stentthrombose ist von verschiedenen Risikofaktoren, wie etwa Stenttyp oder Zeitdauer nach Stentimplantation, abhängig (circa 2 % in den ersten 30 Tagen). Der wichtigste Risikofaktor für die Stentthrombose ist das frühzeitige Absetzen der dualen Thrombozytenaggregationshemmung. Dieses Vorgehen geht mit einem bis zu neunzigfachen erhöhten Risiko einher (Hazard Ratio: 89,9) (3, 36). Die Inzidenz der frühen Stentthrombose (bis 30 Tage) unter der empfohlenen dualen Thrombozytenaggregationshemmung und ohne Operation liegt bei 0,7 % und die der späten Stentthrombosen (bis ein Jahr) bei 0, % (37). Die kumulative Inzidenz der Stentthrombose steigt bei Patienten unter perioperativer Unterbrechung der dualen Thrombozytenaggregationshemmung auf 5 % an (38 0). Operationszeitpunkt unter dualer Thrombozytenaggregationshemmung Elektive Operationen sollten erst stattfinden, nachdem die empfohlene duale Thrombozytenaggregationshemmung beendet und in eine Monotherapie (meist mit ASS) überführt wurde (27, e1). Hierbei sollten elektive Eingriffe drei Monate nach der Implantation eines BMS und frühestens zwölf Monate nach der Implantation eines DES durchgeführt werden (Grafik 3a und b) (27). Insgesamt ist das kardiale Risiko umso geringer, je später eine Operation nach erfolgter Stentimplantation erfolgt (e2, e3). Bei Notfalloperationen besteht keine Möglichkeit, die bestehende anti-aggregatorische Medikation zu verändern, so dass hier die Beherrschung auftretender Blutungskomplikationen im Fokus steht. Meistens müssen Thrombozytenkonzentrate verabreicht werden, eventuell auch in Kombination mit Desmopressin (DDAVP) und/oder Antifibrinolytika (e). Unabhängig vom verwendeten Stent sind Notfalloperationen mit einer höheren Rate schwerer kardialer Komplikationen assoziiert (bei dringlichen Operationen um den Faktor 1,7, bei Notfalloperationen um den Faktor 3,2) (e2, e9). 530 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft August 2013

7 Präoperativ: Absetzen oder Weiterführen der dualen Thrombozytenaggregationshemmung? Muss die Operation innerhalb des kritischen Zeitfensters durchgeführt werden, wird die perioperative Fortführung der dualen Thrombozytenaggregationshemmung empfohlen (27, e1, e6). Falls dies aus chirurgischer Sicht nicht vertretbar ist, sollten Thienopyridine sieben Tage präoperativ abgesetzt werden (30). Bei Ticagrelor beträgt die derzeit empfohlene Karenzzeit fünf Tage (29, e7). Bei gleichzeitig hohem Blutungs- und Thromboembolie-Risiko sollte die Dauer der effektiven Unterbrechung der Thrombozytenaggregationshemmung auf wenige Stunden perioperativ minimiert werden. Das perioperative Bridging der Thrombozytenaggregationshemmung mit kurzwirksamen Substanzen ist nicht routinemäßig durchführbar. In Einzelfällen kann die Überbrückung mit GPIIb-/-IIIa-Inhibitoren in Zentren mit entsprechender Erfahrung und unter kontinuierlichem Monitoring in Betracht gezogen werden (e9, e10). Postoperativ: Wiederaufnahme der dualen Thrombozytenaggregationshemmung? Falls die duale Thrombozytenaggregationshemmung präoperativ unterbrochen wurde, müssen P2Y 12 -Inhibitoren postoperativ schnellstmöglich wieder begonnen werden. Standardmäßig wird die präoperative Dosierung weitergegeben, zur schnelleren Herstellung der Wirksamkeit kann jedoch auch die Gabe einer Aufsättigungsdosis erwogen werden (e11). KERNAUSSAGEN Das perioperative Absetzen von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann einerseits zu schwerwiegenden Komplikationen wie Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen; andererseits kann eine Weiterführung der Medikation den perioperativen Verlauf durch das Auftreten von Blutungen komplizieren. Die Wirksamkeit von Antikoagulanzien ist perioperativ im Gegensatz zu Hemmstoffen der Thrombozytenfunktion unter Beachtung der jeweiligen Indikation und Spezifitäten der Substanzen mittels Bridging-Verfahren (sofern indiziert) meist gut steuerbar. Die Wahl des optimalen Operationszeitpunktes bei Patienten unter Thrombozytenaggregationshemmern erfordert eine interdisziplinäre Risikostratifizierung unter individueller Einschätzung des Risikos für perioperative Ischämien (Stentthrombose, perioperativer Myokardinfarkt) und Blutungskomplikationen. Nach den aktuellen Leitlinien sollen elektive, nichtherzchirurgische Eingriffe bei Patienten nach Implantation eines unbeschichteten Koronar-Stents (BMS) frühestens sechs Wochen (idealerweise drei Monate) beziehungsweise bei Implantation eines beschichteten Koronar-Stents (DES) nach frühestens zwölf Monaten durchgeführt werden; dies gilt insbesondere für Patienten nach akutem Koronarsyndrom. Bei dringlichen Operationen innerhalb der genannten kritischen Zeitintervalle sollten Thrombozytenaggregationshemmer perioperativ von wenigen Ausnahmen abgesehen auch unter Inkaufnahm e eines erhöhten Blutverlustes fortgeführt werden. Danksagung Die Autoren danken Dr. med. Sven Fischer, Klinik für Innere Medizin und Kardiologie, Klinikum Dorothea Christiane Erxleben Quedlinburg, PD Dr. med. Michael Herzog, Universitätsklinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Universitätsklinikum Halle (Saale) und Dr. med. Hassan Bushnaq, Universitätsklinik und Poliklinik für Herz-Thoraxchirurgie, Universitätsklinikum Halle (Saale) für die Mitarbeit an diesem Manuskript. Interessenkonflikt Prof. Schlitt wurde honoriert für Beratertätigkeit (Advisory Board) von der Firma Boehringer Ingelheim Pradaxa. Er bekam Votragshonorare und erhielt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung von den Firmen Sanofi- Aventis, Boehringer Ingelheim und Bayer AG. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen GSK, Sanofi-Aventis, Mitsubishi, Endotis, Bayer AG, Boehringer Ingelheim, Novartis und BMS. Dr. Jámbor wurde honoriert für Beratertätigkeiten von der Firma Dynabyte und bekam Vortragshonorare von den Firmen Dynabyte und CSL Behring. Prof. Spannagl wurde honoriert für Beratertätigkeiten und Vorträge von den Firmen Bayer, Boehringer Ingelheim, Pfizer, BMS, Daiichi-Sankyo. Vortragshonorare erhielt er zudem von den Firmen Novartis und Sanofi. Prof. Gogarten wurde honoriert für Beratertätigkeit (Advisory Board) und Vorträge von den Firmen Bayer und Boehringer Ingelheim. Für sie wurden Kongressgebühren und Reisekosten erstattet von der Firma Bayer. Dr. Schilling bekam Vortragshonorare von den Firmen Sanofi-Aventis und Bayer. Prof. Zwißler erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1.Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, et al.: European Society of Cardiology (ESC) Committee for Practice Guidelines (CPG). 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9 ÜBERSICHTSARBEIT Perioperativer Umgang mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern Axel Schlitt, Csilla Jámbor, Michael Spannagl, Wiebke Gogarten, Tom Schilling, Bernhard Zwißler eliteratur e1. Fleisher LA, Beckman JA, Brown KA, et al.: ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Non - cardiac Surgery). Anesth Analg 2008; 106: e2. Rade JJ, Hogue CW, Jr.: Noncardiac surgery for patients with coronary artery stents: timing is everything. Anesthesiology 2008; 109: e3. Sharma AK, Ajani AE, Hamwi SM, Maniar P, Lakhani SV, Waksman R, Lindsay J: Major noncardiac surgery following coronary stent - ing: when is it safe to operate? Catheter Cardiovasc Interv 200; 63: e. Levi M: Emergency reversal of antithrombotic treatment. Intern Emerg Med 2009; : e5. Pearse RM, Moreno RP, Bauer P, et al.: European Surgical Out - comes Study (EuSOS) group for the Trials groups of the European Society of Intensive Care Medicine and the European Society of Anaesthesiology. Mortality after surgery in Europe: a 7 day cohort study. Lancet 2012; 380: e6. Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, Jaffer AK, Spyropoulos AC, Becker RC, Ansell J: The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: e7. Gogarten W, Van Aken HK: Perioperative Thromboseprophylaxe Thrombozytenaggregationshemmer Bedeutung für die Anästhesie. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2012; 7: 22 51; quiz 52. e8. Gogarten W, Vandermeulen E, van Aken H, Kozek S, Llau JV, Samama CM: Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2010; 27: e9. Jámbor C, Spannagl M, Zwissler B: Perioperatives Management von Patienten mit Koronarstents bei nichtherzchirurgischen Eingriffen. Anaesthesist 2009; 58: e10. Savonitto S, D Urbano M, Caracciolo M, Barlocco F, Mariani G, Nichelatti M, Klugmann S, De Servi S: Urgent surgery in patients with a recently implanted coronary drug-eluting stent: a phase II study of bridging antiplatelet therapy with tirofiban during temporary withdrawal of clopidogrel. Br J Anaesth 2010; 10: e11. Brilakis ES, Banerjee S, Berger PB: Perioperative management of patients with coronary stents. J Am Coll Cardiol 2007; 9: e12. Metzler H, Huber K, Kozek-Langenecker S, Vicenzi MN, Munch A: Koronare Stents, duale Antiplättchentherapie und die perioperative Problematik. Anaesthesist 2007; 56: Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft August