Vorlesung. "Theoretische Biophysik"

Transkript

1 Volesung "Theoetische Biophysik" Bachelo 4. emeste chwepunkt ystemtheoie ommesemeste 9 Pof. Edda Klipp

2 . Liteatuempfehlungen Reinhat Heinich & tefan chuste, The Regulation of Cellula ystems, Chapman & Hall, 996 David Fell, Undestanding the Contol of Metabolism, Potland Pess, 997 James Keene & James neyd, Mathematical Physiology, pinge, 998 Chistophe Fall, Eic Maland, John Wagne, John Tyson (Eds.) Computational Cell Biology, pinge, Edda Klipp, Ralf Hewig, Axel Kowald, Chistoph Wieling, Hans Lehach ystems Biology in Pactice. Concepts, Implementation and Application, VCH Wiley, 5 Benhad Palsson, ystems Biology. Popeties of Reconstucted Netwoks, Cambidge Univ Pess, 6 Zoltan zallai, Jög telling, Vipul Peiwal (Eds.) ystem Modeling in Cellula Biology. Fom concepts to nuts and bolts, MIT Pess, 6 Ui Alon, An Intoduction to ystems Biology. CRC Pess, 6

3 . Einfühung ystemtheoie: Mathematische Analyse des zeitabhängigen Vehaltens von ystemen Die mathematische Bescheibung von zeitlichen Veändeungen in de Natu hat eine lange Tadition in de Physik und de Astonomie: Heaklit (54-48 v. u. Z.): "Alles fließt" Man steigt nicht zweimal in denselben Fluss. Die gesamte Natu ist in Bewegung. In de Physik geht sie mathematische Tadition auf Galilei (564-64) und Newton (643-77) zuück. Modene Entwicklungen: Relativitätstheoie (Einstein, ) und Quantenmechanik (Boh, , Heisenbeg, 9-976, chödinge, u. v. a.) In de Biologie stehen wi mit de mathematischen Bescheibung noch weitgehend am Anfang, est in den letzten Jahen ist die ituation heangeeift, dass genügend expeimentelle Daten übe die gundlegenden biologischen Vogänge gewonnen wuden, auf denen eine mathematisch-physikalische Bescheibung aufbauen kann. Aktuelle Anwendung: "ystembiologie" ystembiologie untesucht das Vehalten und die Wechselwikungen alle Elemente in einem bestimmten funktionieenden biologischen ystem In de ystembiologie geht es daum, die komplexen und dynamischen Abläufe eine Zelle ode eines Ogans z.b. bei Umweltanpassung, Alteung ode Immunabweh zu vestehen und abzubilden. Die goße Fülle von Daten übe einzelne Zellbestaneile bzw. -funktionen, die auf veschiedenen Ebenen de Lebenspozesse gewonnen wude (Genom, Poteom, Metabolom) muss in einen sinnvollen Gesamtzusammenhang gebacht und im Compute nachgebildet weden, so dass imulationen und Vohesagen auch ohne Expeimente im Labo möglich weden. (Definitionen des BMBF) Die ystembiologie hat das Ziel, ein integietes Bild alle egulatoischen Pozesse übe alle Ebenen, vom Genom übe das Poteom zu den Oganellen bis hin zum Vehalten und zu Biomechanik des Gesamtoganismus zu bekommen. Wesentliche Methoden zu diesem Zweck stammen aus de ystemtheoie und ihen Teilgebieten. (Definition de Fima BioPo) Bishe mathematisch gut beabeitet: Enzymkinetik, Populationskinetik, Dynamik metabolische ysteme, Kinetik von Tanspotpozessen, Theoie de Mustebildung, Theoie de Neveneegung u. a., neuedings: ignaltansduktionswege und andee Pozesse, die z.zt. im Rahmen de molekulaen Zellbiologie expeimentell intensiv untesucht weden 3

4 In de Biologie ist eine mathematische Bescheibung dingend efodelich, weil: ysteme viel komplexe als physikalische ysteme (Obeflächliche Vegleich mit Kistall: viele ubstanzen, Nichtgleichgewicht, kaum ymmetien, hevogegangen aus Evolution (Mutation und elektion, optimiete ysteme?) Wi können davon ausgehen, dass geade in de Biologie in den nächsten Jahen und Jahzehnten ein Hauptanwendungsgebiet de Mathematik liegt. ystembegiff: "Ein ystem ist ein geodnetes Ganzes, das sich aus meheen, miteinande in Wechselwikung stehenden Teilen (Elementen) zusammensetzt." (lt. Femdwötebuch) Poblematik diese Definition: Was ist ein geodnetes Ganzes? In de Biologie ist es zweckmäßig, nicht jede beliebige Zusammenfassung von Teilen (Zellen, Poteine, Lipide u. s. w.) als ysteme anzusehen, sonden nu solche, die eine gemeinsame Funktion ausüben: ysteme wäen zum Beispiel: eine ganze Zelle, ein toffwechselweg, eine Memban, eine Oganelle(Zellken, Mitchondien, ER...) Poblem de Modulaität biologische ysteme: seh aktuelles Poblem in de ystembiologie Nicht vollständig kla ist: Was meint man mit Funktion? Diesen Begiff vewendet man in de Physik nicht (es hat z. B. offenba keinen inn zu fagen: Welche Funktion übt de Planet Jupite im onnensystem aus?) Funktion hat in de Biologie etwas mit Zweckbestimmung zu tun. Zusätzliche Poblematik: ysteme bestehen wiede aus ystemen (ubsysteme). Es gibt eine Hieachie von ystemen. Abe wie genzt man die einzelnen ubsysteme voneinande ab? Bei de mathematischen Bescheibung muss man bestimmte Genzen ziehen, abe wo genau? Fundamentale Fage: Wie ist eine isoliete Betachtung von ubsystemen möglich? Hilfe: Es existiet offenba eine äumliche und zeitliche Kompatimentieung. äumlich: es gibt äumliche Hüllen (Membanen) die Oganellen und Zellen voneinande abgenzen. Nu geinge Zahl de Wechselwikungen nach außen im Vegleich zu intenen Wechselwikungen. zeitlich: Es gibt langsame und schnelle Bewegungen. In bestimmten Zeitskalen können einige Wechselwikungen venachlässigt weden. 4

5 Wichtige Begiff: ystemzustand: De Zustand eines ystems ist ein chnappschuss des ystems zu einem gegebenen Zeitpunkt, de genug Infomation enthält, um das Vehalten des ystems in de Zukunft voauszusagen. De ystemzustand wid duch einen atz von Vaiablen bestimmt, die das Modell bescheibt. Das ystem ist deteminiet, wenn seine Veändeungen in de Zeit duch den Zustand zu einem Zeitpunkt eindeutig festgelegt sind. - Hie: deteministische Modelle mit kontinuielichen Vaiablen (und kont. Zeit) Bescheibung mit Diffeentialgleichungen - Andee Möglichkeit: stochastische Modelle, betachten Wahscheinlichkeit fü einen bestimmten ystemzustand und fü den Übegang zu einem neuen Zustand. Veschiedene Modellansätze haben unteschiedliche Repäsentationen des ystemzustandes: Deteministische Metabolismus-Modelle: atz von Konzentationen tochastische Metabolismus-Modelle: atz von Molekülzahlen Boole sche Modelle de Geneegulation: ting von und, die die Genexpessionswete epäsentieen Rückblick: Deteministische Pozesse de Mechanik Wi bezeichnen ein ystem als deteminiet, wenn seine Veändeungen in de Zeit duch den Zustand zu einem bestimmten Zeitpunkt eindeutig festgelegt sind. Newtonsche Bewegungsgleichungen fü einen Massenpunkt ( - Otsvekto, F - Kaft): m & = F T = x, y, z ; F = F, F, F mit ( ) ( ) T Vogabe von und v = d zu einem bestimmten Zeitpunkt: = ( t ) ; v = v( t ) () t folgt duch die Integation de Bewegungsgleichung (ystem gewöhnliche Diffeentialgleichungen. Odnung). x y z Äquivalent dazu: d L L - Lagangesche Bewegungsgleichungen: = q& i q i, mit L = T V 5

6 T: kinetische Enegie V: potentielle Enegie H - Hamiltonsche Bewegungsleichungen: q& i = ; p& p q i, p i : veallgemeinete Koodinaten und Impulse i i H = q i Hamilton-Funktion: H H ( p q ) = p + V ( q,..., q ) f: Zahl de Feiheitsgade i, i i m i= = f f Vogiff: Dastellung chemische Pozesse: Auch chemische Pozesse, die in de Zelle ablaufen, lassen sich mit Hilfe von Diffeentialgleichungen bescheiben: Einfachstes Beispiel: Dei Aten von Pozessen: - toffaufnahme - chemische Umwandlung - Ausscheidung v v v (abb.cw) d d Zugehöige Diffeentialgleichung: = v v ; = v v Reaktionsgeschwindigkeiten sind Funktionen de Konzentationen und, z. B. Reaktionskinetik. und. Odnung v = konst. ; v = k ; v = k k i - Geschwindigkeitskonstanten d = v k d ; = k k d d Es gibt einen stationäen Zustand: = = v k v = ; = = k k k Lösung des zeitabhängigen Poblems duch Übegang von einem inhomogenen zu einem homogenen Diffeentialgleichungssystem: Abweichung vom stationäen Zustand Δ i = i ( t) i, i ( t) = i + Δi 6

7 d d ( + Δi ) = kδ = Δi = v k Integation de esten Gleichung duch Tennung de Vaiablen: Integation de zweiten Gleichung mit Methode de Vaiation de Konstanten: (z. B. fü: Zugabe des toffes ystem, das sich fü t < im stationäen Zustand befindet. zum d ( Δ ) Δ Δ Δ = k = k Δ k k Δ k t ( t) = Δ ( ) e + k Δ ( ) ; Δ ( ) = () t = Δ k k Δ ( ) k k t k t ( e e ) k Die mathematische Bescheibung eale biochemische Netzweke ist viel kompliziete, weil. viele Reaktionen, i.a. viel meh als 3 (hohe Komplexität), neue Datenbanken fü metabolische Netzweke enthalten Angaben übe ca. 5 metabolische Reaktionen. kinetische Gleichungen fü enzymatische Reaktionen sind im Allgemeinen nichtlinea 3. Einfluss von Regulatoen (Aktivatoen, Hemmstoffe) 4. epaation de Zeitkonstanten (Kopplung schnelle und langsame Pozesse) ( steife Diffeentialgleichungen) 7